mTORC1抑制剂如何调节癌细胞代谢防止细胞癌变

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这项研究从代谢的角度解释了由mTORC1介导的生长信号如何促进细胞癌变的程序。

PTEN-PI3K-mTORC1信号通路的激活是维持癌细胞生长和增殖的重要的代谢机制,通过这一信号通路的激活,癌细胞的代谢能力上调用以支持癌细胞增殖和扩散所需的营养。在众多癌细胞上调的代谢产物中,多胺(polyamine)的上调是细胞的癌变过程中的一个重要指标。但是其在癌症中的机制仍不是很清楚。
在最新的一期Nature杂志中,Amaia Zabala-Letona及其同事显示在Pten基因缺失的情况下,雷帕霉素复合物1(mTORC1)信号通路受到抑制,导致细胞产生的多胺下调。研究人员通过使用前列腺癌的小鼠模型和人前列腺癌细胞的组织切片中研究前列腺癌细胞的综合代谢组学,发现前列腺癌细胞的多胺:脱羧S-腺苷甲硫氨酸(decarboxylated S-adenosylmethionine,dcSAM)合成生产受到影响而异常上升。从分子机制上来说,这种代谢变化起源于依赖mTORC1信号通路调节的S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶1(S-adenosylmethionine decarboxylase 1,AMD1)的稳定性,AMD1催化dcSAM的产生。前列腺癌细胞中mTORC1信号的激活导致AMD1蛋白的上调,相反的,来自临床试验的结果显示使用mTORC1抑制剂依维莫司(everolimus)与AMD1蛋白的减少相关,符合dcSAM的产生与致癌性有相关性。这项研究从代谢的角度解释了由mTORC1介导的生长信号如何促进细胞癌变的程序。

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