Sirtuins是干嘛的?

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Sirtuins帮助调节您的细胞健康。这是您需要了解它们如何工作,它们可以为您的身体做什么以及为什么它们依赖NAD +起作用的知识。

Sirtuins是调节细胞健康的蛋白质家族。Sirtuins在调节细胞稳态中起关键作用。体内平衡包括保持细胞平衡。但是,Sirtuins仅在存在于所有活细胞中的辅酶NAD +(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)存在下才能发挥功能。

Sirtuins如何通过NAD +调节细胞健康
像办公室一样思考身体的细胞。在办公室里,有很多人从事各种各样的任务,最终目的是:保持盈利并尽可能长久地高效地履行公司的使命。在牢房中,还有许多工作要完成最终目标,即:保持健康并尽可能有效地发挥作用。正如公司的优先级会由于各种内部和外部因素而发生变化一样,单元中的优先级也会发生变化。必须有人来管理办公室,规定什么时候完成什么,谁去做以及何时改变路线。在办公室,那将是您的首席执行官。在体内,在细胞水平上是您的沉默寡言。


Sirtuins是七种蛋白质的家族,在细胞健康中发挥作用。Sirtuins仅在存在于所有活细胞中的辅酶NAD +(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)存在下才能发挥作用。NAD +对细胞代谢和其他数百种生物过程至关重要。如果sirtuins是公司的首席执行官,那么NAD +是支付首席执行官和员工薪水的钱,同时保持开灯和支付的办公空间租金。没有它,公司和机构就无法运转。但是NAD +的水平会随着年龄的增长而下降,从而也限制了沉默调节蛋白的功能。就像人体中的所有事物一样,它不是那么简单。Sirtuins管理您细胞中发生的一切。

Sirtuins是蛋白质。这意味着什么?
Sirtuins是蛋白质家族。蛋白质听起来可能像饮食中的蛋白质-在豆类和肉类中以及在蛋白质奶昔中都可以找到-但在这种情况下,我们所谈论的是称为蛋白质的分子,其在人体细胞中以多种不同功能起作用。可以将蛋白质视为公司的部门,每个部门在与其他部门进行协调的同时专注于自己的特定功能。


人体中一种众所周知的蛋白质是血红蛋白,它是蛋白质的球蛋白家族的一部分,负责在整个血液中输送氧气。肌红蛋白是血红蛋白的对应物,它们共同组成了球蛋白家族。您的身体有近60,000个蛋白质家族。血红蛋白是两个蛋白质家族中的一个,而瑟土因蛋白则是七个家族中的一个。在细胞中的7个沉默调节蛋白中,其中3个在线粒体中起作用,其中3个在细胞核中起作用,其中1个在细胞质中起作用,每个都起着多种作用。然而,沉默调节蛋白的基本作用是它们从其他蛋白质中除去乙酰基。


乙酰基控制特定的反应。它们是蛋白质上的物理标签,其他蛋白质也可以识别与它们发生反应的蛋白质。如果蛋白质是细胞的部门,而DNA是首席执行官,则乙酰基是每个部门负责人的可用性状态。例如,如果有蛋白质可用,则sirtuin可以与蛋白质协同作用使某些事情发生,就像CEO可以与可用的部门负责人使某些事情发生一样。


Sirtuins通过进行所谓的脱乙酰作用来与乙酰基团协同工作。这意味着他们认识到分子上有一个乙酰基,然后去除了乙酰基,从而为分子的工作做好了准备。sirtuins起作用的一种方法是通过除去乙酰基(使乙酰化)生物蛋白(例如组蛋白)。例如,Sirtuins使组蛋白脱乙酰化,组蛋白是属于染色质的DNA浓缩形式的一部分。组蛋白是DNA自身包裹的大块大蛋白。可以把它想象成一棵圣诞树,而DNA链就是一束光。当组蛋白具有乙酰基时,染色质打开或解开。


这种未缠绕的染色质意味着DNA被转录,这是一个必不可少的过程。但是它不需要解开缠绕,因为它很容易在该位置损坏,就像圣诞灯可能会纠结在一起,或者灯泡笨拙或太长时间损坏灯泡一样。当组蛋白被瑟土因脱乙酰基化时,染色质闭合,或紧密整齐地缠绕,这意味着基因表达被停止或沉默。


我们仅对Sirtuins了解已有20年,而其主要功能是在1990年代发现的。从那时起,研究人员蜂拥而至,对其进行研究,确定它们的重要性,同时也提出了关于我们还可以学到些什么的疑问。

Sirtuins的发现和历史
遗传学家Amar Klar博士在1970年代发现了第一个瑟土因蛋白,即SIR2,并将其鉴定为控制酵母细胞交配能力的基因。数年后的1990年代,研究人员在蠕虫,果蝇等其他生物中发现了与SIR2同源(结构相似)的其他基因,然后将这些SIR2同源物命名为sirtuins。每种生物中的沉默调节蛋白数量不同。例如,酵母具有5个沉默调节蛋白,细菌具有1个沉默调节蛋白,小鼠具有7个沉默调节蛋白,而人类具有7个沉默调节蛋白。


跨物种发现sirtuins的事实意味着它们在进化过程中是“保守的”。“保守”的基因在许多或所有物种中具有通用功能。但是,尚不清楚sirtuins到底有多重要。
1991年,Elysium联合创始人,麻省理工学院的生物学家伦纳德·瓜伦特(Leonard Guarente)和研究生尼克·奥古斯科(Nick Austriaco)和布莱恩·肯尼迪(Brian Kennedy)进行了实验,以更好地了解酵母的老化方式。一次偶然的机会,Austria尝试从他在冰箱中存放了数月的样品中培养出各种酵母菌株,从而为菌株创造了压力环境。这些菌株中只有一部分可以从这里生长,但瓜伦特和他的团队确定了一种模式:在冰箱中存活最好的酵母菌株寿命最长。这为瓜伦特(Guarente)提供了指导,因此他可以只专注于这些长寿的酵母菌株。


这导致鉴定出SIR2是促进酵母寿命的基因。重要的是要指出,迄今为止,尚无证据可以将这项研究外推至人类,还需要对SIR2对人类的影响进行更多的研究。因此,瓜伦特实验室发现,去除SIR2可以大大缩短酵母的寿命,而最重要的是,将SIR2基因的拷贝数从一增加到两可以延长酵母的寿命。但是,激活SIR2的天然方法尚未发现。


这是乙酰基起作用的地方。最初,人们认为SIR2可能是一种脱乙酰基酶-意味着它可以从其他分子中去除那些乙酰基,但是没人知道这是否正确,因为所有在试管中证明这种活性的尝试都被证明是阴性的。Guarente和他的团队能够发现酵母中的SIR2仅在辅酶NAD +(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)存在下才能使其他蛋白质脱乙酰化。


用Guarente自己的话说:“没有NAD +,SIR2不会执行任何操作。这是Sirtuins生物学的关键发现。”

Sirtuins的未来
Sirtuins的研究很大程度上与衰老和代谢活动有关。瓜伦特说:“现在可能有12,000篇关于瑟尔图因的论文。” “当我们发现NAD +依赖的脱乙酰基酶活性时,论文数量在100s之内。”
随着sirtuins领域的不断扩大,这为利用NAD +前体活化sirtuins如何导致更多令人兴奋的发现留下了令人难以置信的研究机会。

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