促智与神经递质的研究「一」谷氨酸能系统

0 Comments

谷氨酸是中枢神经系统一种主要的兴奋性递质,约50%的谷氨酸参与调节中枢神经系统内的突触传递,几乎可调节正常脑内的所有功能,包括学习、记忆、运动、认知和发育。学习和记忆是脑的高级功能,是一个相当复杂的生理过程,目前认为其中枢主要在海马,其神经生物学基础是突触可塑性。突触的传递是谷氨酸通过其受体实现的。N-甲基-D-门冬氨(N-Methy1-D-aspartic acid,NMDA)受体活化后,藕联G蛋白与磷脂酶C相结合,通过蛋白激酶C磷酸化与Ca2+动员,启动下游一系列生化反应,参与了长时程(电位)增强(Long-term potentiation,LTP)的发生及其作用。α-氨基羟甲基恶丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methy1-4-isoxazole propionic acid,AMPA)受体通过与膜蛋白的相互作用,调节突触的可塑性和稳定性,参与LTP的形成。海人藻酸(kainic acid, KA)受体作为突触传递LTP的触发点起作用。LTP被认为是与学习记忆有关的神经元突触可塑性的理想模型。在学习和记忆分子机制中离子型谷氨酸受体参与了重要的生理过程。参与学习、记忆、药物依赖成瘾及神经系统退行性疾病等多种病理生理过程。其受体与突触传递 、神经递质释放、突触可塑性发育等过程有关,少量的谷氨酸就可以令大脑细胞兴奋。当神经元正常工作时,细胞释放出的谷氨酸会被谷氨酸转运蛋白分子接收。这会保证突触中的谷氨酸保持在低水平,谷氨酸过剩会让细胞过于兴奋,以至于神经元无法让能量降下来。这种有害的状态会导致大脑细胞被锁住而无法工作。同时神经可塑性也依赖谷氨酸。大脑使用谷氨酸来搭建神经元之间的通路,依靠这些通路增强记忆力,帮助大脑学习,谷氨酸受体分为离子型(ionotropic glutamate receptors,iGluR)和代谢型(metabotropic glutamate receptors,mGlur)两大类,离子型受体包括 NMDA 受体、使君子酸(AMPA)受体和海人藻酸(KA)受体,都是配体门控离子通道受体 。

代谢型谷氨酸受体属于谷氨酸受体的一种类型,可借由间接代谢过程进行活化。该受体是GPCR家族C组的成员。就像所有谷氨酸盐受体,该受体会与谷氨酸结合,是一种具有兴奋性神经传递物质的氨基酸,N-甲 基 -D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体通道在中枢神经系统的突触功能调控中起重要作用。

一、离子型谷氨酸受体(iGluR)

离子型谷氨酸受体是由多亚基组成的膜受体离子通道复合物,主要见于可兴奋细胞间的突触信号传递。NMDA受体活化后,藕联G蛋白与磷脂酶C相结合,通过蛋白激酶C磷酸化与Ca2+动员,启动下游一系列生化反应,参与了LTP的发生及其作用。AMPA 受体通过与膜蛋白的相互作用,调节突触的可塑性和稳定性,参与 LTP的形成。KA 受体作为突触传递 LTP 的触发点起作用。LTP 被认为是与学习记忆有关的神经元突触可塑性的理想模型。因此,离子型谷氨酸受体在学习和记忆分子机制中参与了重要的生理过程。

1.NMDA 受体

NMDA 受体是中枢神经系统中主要的兴奋性氨基酸受体,在全脑都有分布,以海马、大脑皮质、纹状体、杏仁体密度最高,是一种由不同亚单位构成的阳离子通道,开放时主要允许 K+、Na+ 通过,也允许Ca2+ 通过,天然的 NMDA受体可电压依赖性被 Mg2+ 阻断,是分子一致性检测的理想元件。NMDA受体主要由3种类型的亚基构成,即 NR1、NR2、NR3,它们又可通过基因的选择性剪接产生多种亚单位。

(1).NMDA 受体的功能

NMDA 受体作为中枢神经系统兴奋性氨基酸谷氨酸的一种离子型受体,在突触可塑性 、学习记忆、缺血性神经元坏死、神经退行性变、癫痫、药物成瘾等多种神经系统病理、生理过程中起重要作用 。

NMDA 受体具有以下显著区别于其他谷氨酸受体的特性:NMDA 受体通道具有一种独特的门控方式,既受配基门控,又受电压门控,且具有电压依赖的Mg2+ 阻断作用;NMDA 受体激动时,不仅对单价离子 Na+、K+ 有通透性,而且对 Ca2+ 具有高通透性;NMDA 受体参与许多复杂的生理和病理机制,如诱导长时程增强作用(因而与学习和记忆机制相关),控制发育过程大脑神经元回路的结构和突触的可塑性、神经退行性病变、缺血缺氧导致的兴奋性毒性作用以及癫痫的形成等。

(2).NMDA 受体相关的突触可塑性

神经元的树突棘能对接受的大量信号进行神经计算和整合,并依据刺激的方式做出反应,使突触的结构和功能发生相应变化,即形成突触的可塑性。根据突触功能可塑性变化的性质不同,可分为长时程增强(long term potentiation,LTP)和长时程抑制(long term depression,LTD),它们均能选择性地修饰行使功能的突触,使突触连接增强或减弱,因而能贮存大量信息,被认为是学习和记忆的基础。

谷氨酸是哺乳动物脑内最重要的兴奋性氨基酸,且其神经元的突触传递过程主要由NMDA 受体和AMPA受体调控。这两种受体都属于离子通道型受体,共存于谷氨酸能神经元突触后膜的致密体(postsynaptic density,PSD)内,并被谷氨酸能神经元突触末梢释放的谷氨酸相继激活,但两者对谷氨酸的反应却不相同。AMPA受体的激活引起短时程的兴奋性突触后电(EPSC),Na+ 持续流入细胞,导致后膜去极化并产生动作电位,消除了静息状态下Mg2+ 对NMDA 受体通道的阻断,此时Ca2+ 可自由地经过NMDA 受体进入细胞。一般情况下,在海马的CA1 区,高频刺激引起树突棘内的 Ca2 + 浓度升高,Ca2+/ 钙调蛋白酶Ⅱ活化,突触蛋白质磷酸化,进而诱发LTP;相反,低频刺激引起树突棘内 Ca2+ 浓度降低,从而激活磷酸蛋白磷酸化酶,突触蛋白质去磷酸化,进而诱发 LTD。在海马齿状回观察到高频电刺激激活NMDA受体既可引起 LTP,也可引起LTD,这种突触可塑性 的方向和程度取决于细胞内Ca2+缓冲剂的浓度和种类。在细胞内存在高浓度Ca2+缓冲剂的条件下,高频电刺激主要诱发LTD,而LTP主要在细胞内的Ca2+缓冲剂相当弱的情况下产生 ,提示NMDA受体调控的突触可塑性变化方向由细胞内游离钙浓度决定。虽现已报道了许多类型的LTP和LTD,但它们都与什么类型的记忆相关尚不明确,还需进行大量深入研究。

2.AMPA受体

使君子酸受体(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体,AMPAR)介导中枢神经系统快速兴奋性突触传递,其在突触后膜的动态表达与长时程增强(Long-term potentiation,LTP)、长时程抑制(Long-term depression,LTD)的诱发和维持有关,参与调节学习、记忆活动。

(1).AMPA受体的功能

AMPA受体的激活对 Na+、K+ 有通透性,从而使细胞膜去极化。在谷氨酸和甘氨酸共同作用下,使NMDA受体通道开放。NMDA受体通道的激活有助于AMPA受体插入到树突棘的表面,从而使传递效能明显增强,AMPA受体对Na+、K+ 的通透,构成EPSP的快成分,而NMDA受体构成EPSP的慢成分,两者协调LTP的形成。同时,AMPA受体通过与膜蛋白的相互作用,调节突触的可塑性和稳定性,参与LTP的形成。

AMPAR在β-淀粉样蛋白作用下的过度胞吞和裂解致其在突触后膜缺失,可致突触损伤和功能障碍,与阿尔茨海默病早期认知障碍密切相关。AMPAR还参与谷氨酸介导的兴奋性损伤,Ca2+ 通透性 AMPAR 亚型的过度激活能导致阿尔茨海默病神经元的功能障碍甚至死亡。此外,AMPAR还参与tau蛋白的异常磷酸化及神经原纤维缠结的形成。因而突触后膜AMPA受体数目和功能异常可能是导致阿尔兹海默病发生的重要环节。

3.KA受体

海人藻酸受体(KARs)是中枢神经系统中一类十分重要的离子型谷氨酸受体,在突触传递和可塑性中发挥重要调节作用。突触可塑性与恐惧记忆密切相关。

(1).KA受体的功能

KARs介导突触可塑性在恐惧记忆中的作用尚未明确。将岛叶皮层椎体神经元钳在-70mV,给予低频双脉冲刺激能够诱导出 LTP。该 LTP 不被 NMDA 受体拮抗剂和电极內液中钙离子螯合剂阻断,而能被 KARs 的 GluK1 受体拮抗剂所阻断,且在环境条件恐惧后显著增强。提示我们该类型 LTP 很可能是由于突触前膜 GluK1 受体激活,引起递质释放增加,产生的突触前长时程增强,即“Pre-LTP”。

研究显示KA受体拮抗剂LY382884可选择性阻断海马CA3区的突触前KA受体,进而阻碍苔藓纤维LTP的产生,可能与KA受体易化谷氨酸释放有关,在不影响AMPA和NMDA受体的情况下,发现KA受体拮抗剂LY382884对NMDA受体依赖性LTP无效,但可阻断苔藓纤维非NMDA受体依赖性LTP,说明KA受体作为突触传递LTP的触发点,对LTP的形成起促进作用。

二、代谢型谷氨酸受体(mGluR)

代谢型谷氨酸受体(英语:metabotropic glutamate receptors,简称mGluR),属于谷氨酸受体的一种类型,是一种具有兴奋性神经传递物质的氨基酸。通常把mGluRs当作神经递质受体,因为它们能与突触间的Glu结合,并参与调节突触可塑性,然而有资料显示mGluRs还有其他功能:不同的 mGluRs 亚型在胚胎脑发育的早期就有表达并具有功能;在多血症患者的外周细胞中发现有 mGluRs,而这些细胞都不受 Glu能末端支配;在中枢神经系统及中枢神经系统外的癌瘤细胞中也检测到了mGluRs;在细胞核膜上也发现了功能性mGluRs,这些地方是无法接触到突触传递的Glul5 ;mGluRs 亚型有长C末端结构域,其拥有“结构活性”,在没有胞外 Glu的情况下也可以被激活。因此,认为 mGluRs或许可以调节发育的细胞或者外周组织的细胞以及癌瘤细胞的生理过程。

神经发生的许多环节,如增殖、迁移和分化,都可以在外界环境和内部信号的影响下受到调节。作为 G 蛋白耦联受体,mGluRs可以调节多种胞内第二信使的合成,从而调节机体各种生理病理活动的发生和发展 。mGluRs促神经发生主要是通过以下几个方面来实现的:① 直接的促增殖作用;②促 NSCs经祖细胞向神经元分化;③ 促存活、抗凋亡神经保护作用。另外,还有间接作用,如对 iGluRs 的调节作用、促营养因子的释放、自身受体和异身受体的作用、神经元一胶质细胞的相互作用和促血管生成等途径。作为 G 蛋白耦联受体家族,mGluRs的生物学功能也是通过激活胞内第二信使通路从而引起生物学效应。如 Iacovelli等研究发现在培养的小脑颗粒细胞中,用Ⅲ组mGluRs 激动剂 L—AP4激 活 Ⅲ组mGluRs后,刺激丝裂原活化蛋白激酶和磷酯酰肌醇3激酶通路,从而调节细胞增殖、分 化和存活。另外有很多研究报道I组和Ⅱ组 mGluRs 可以激活神经元和星形胶质细胞的丝裂原活化蛋白激酶或磷酯酰肌醇3激酶通路。

发表评论

您的电子邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注