NAD~+及NAD~+依赖性酶SIRT2在组织损伤中的作用及机制研究

0 Comments

NAD~+(氧化型Nicotinamide Adenine Dinucleotide)是一种重要的小分子,在钙稳态、线粒体功能、能量代谢等多个方面都发挥着重要的作用。一系列研究表明,NAD~+在脑卒中、辐射损伤、脑外伤等多种损伤模型上都具有明显的保护作用,具有较大的临床应用潜力。本研究以抗癌药物盐酸阿霉素的毒副作用、急性心肌梗死、神经炎症等具有重要临床意义的疾病损伤作为病理模型,研究NAD~+及NAD~+依赖性酶SIRT2在这些疾病损伤模型中的保护作用和机制,为上述疾病损伤的临床治疗提供理论依据。盐酸阿霉素通常会产生肝脏毒性、心脏毒性、肾脏毒性等毒副作用,而NAD~+能否保护盐酸阿霉素产生的肝脏毒性,目前尚缺乏相关研究。本研究使用盐酸阿霉素来构建小鼠急性肝脏损伤模型,研究NAD~+给药对于盐酸阿霉素诱导的肝脏损伤的作用及机制。我们发现,NAD~+给药可以有效地减少盐酸阿霉素诱导的小鼠急性肝脏损伤,减少肝脏细胞凋亡,增强肝脏组织的抗氧化能力。氧化应激是盐酸阿霉素损伤肝脏的重要机制之一,普通的抗氧化剂在减少上述毒副作用的同时,也会对肿瘤组织产生一定的保护效果。而有研究表明NAD~+本身就具备肿瘤杀伤效力,这是一般抗氧化剂所不具备的。因此本课题的结果提示NAD~+具有辅助抗癌药物的临床应用潜力。急性心肌梗死是一种致残、致死率极高的疾病。临床广泛采用的冠状动脉介入治疗会引起再灌注损伤,而针对心肌缺血/再灌注损伤,目前缺乏有效的临床解决方案。本研究通过对大鼠进行心脏缺血/再灌注手术构建了大鼠急性心肌梗死模型,研究NAD~+给药对于心肌缺血/再灌注损伤的作用及相关机制。我们发现,NAD~+给药可以显著地减少梗死体积85%以上,减少外周血中的cTnI水平,阻断凋亡通路,减少心脏组织细胞凋亡,并增强心脏组织的抗氧化能力。上述结果提示NAD~+对急性心肌梗死具有极佳的保护效果,因此NAD~+可能成为临床治疗急性心肌梗死的潜力药物。我们还研究了NAD~+依赖性的去乙酰化酶SIRT2在神经炎症中的作用及机制。研究表明SIRT2的抑制或缺陷,在多种神经退行性疾病和缺血性脑卒中等疾病模型中都有很好的保护效果。本实验室以往的研究提示,SIRT2的抑制会对小胶质细胞的激活产生一定的抑制作用,但是相关动物模型研究相对缺乏。本研究通过LPS脑立体定位注射构建小鼠神经炎症模型,研究SIRT2在活体神经炎症中的作用及机制。我们发现,SIRT2的特异性抑制剂AGK2可以显著地抑制小胶质细胞的激活,抑制NF-κB炎症通路来抑制炎症因子的表达,阻断凋亡通路显著地减少炎症导致的细胞凋亡。因此上述结果提示SIRT2可能是一个减少神经炎症,治疗多种神经退行性疾病和缺血性脑卒中的潜在药物靶点。总之,本课题主要对NAD~+及NAD~+依赖性酶SIRT2在组织损伤的作用及机制进行了研究,为未来基于NAD~+或SIRT2的临床治疗提供了一定的理论依据。

发表评论

邮箱地址不会被公开。 必填项已用*标注