生命孕于尘埃,来自星星的 PQQ (PQQ抗衰老最全科普·上篇)

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时光派

近来国外比较火的吡咯喹啉醌(PQQ)是个什么物质?它来自太空,参与地球生命的萌发,是重要的营养物质,还能抗衰老,天哪!我要你点进来认识它!

太岁下凡肉灵芝

古时天文学家将由西向东运行的木星称为岁星,以其运动作为年份的标尺;后来,天文学家虚构了自东向西运行的“行星”一同用作纪年,名为“太岁”。岁星是真实存在的行星,太岁却是虚构,古人将太岁想象为在地下与天上的岁星做反方向运动的星星。

图-一年“出现”一次的木星就是岁星

作为一种虚拟的计时工具,太岁的命数不凡,传着传着就成了“星神”,甚至人们在虚拟算法上 预计了它每年的地下运动轨迹,将此作为破土动工的禁忌,有了“太岁头上动土”这一说法。

至此,太岁都活在传说和占卜中,要“落地”(实际存在的物质)全仰仗了大票古书:古代有不少动土犯太岁的奇闻异事,在后院挖到形似肉块、生长极快的活物后全家暴毙的记载并不少见[1,2]。文学作品中对太岁形态的描述:庞大、长势快、像肉又像菌类……让人们最终对号入座了一种名为肉灵芝的神秘物质。

图-太岁(肉灵芝)

太岁与PQQ:演化盲区与生命起源

肉芝状如肉。附于大石,头尾具有,乃生物也。赤者如珊瑚,白者如脂肪,黑者如泽漆,青者如翠羽,黄者如紫金,皆光明洞彻如坚冰也”。——《本草纲目》

肉灵芝介于菌类、藻类、原生动物之间,处于物种分类的死角,生物演化的岔口,既能进化成 动物(原生),也能进化成植物(真菌)。如果它真是古籍中记载的太岁,四不像却还未绝迹, 便说明这“死角”有存在的道理。目前太岁尚处于演化研究的盲区,原因是其数量太少,基本是发现一个就要红遍全国的程度。

图-彗星,来自 NASA

肉灵芝的药用价值仰仗其活性成分吡咯喹啉醌(PQQ)。科学家推测 PQQ 在宇宙射线作用下 由矿物表面产生,在几十亿年前与其他许多分子随着彗星尘埃抵达地球,它们促使含氮和碳的 化合物产生基因构件,在水和其他因素的共同作用下,生命可能由此产生。

作为太岁的拳头成分,又是生命起源的见证者,PQQ 究竟有什么魔力,我们会从结构、分布、 功能来认识它。


PQQ结构

PQQ属于含氮醌类化合物,含有吡咯、喹啉环,并有 N-取代和羧酸结构,其化学式如下:

图-PQQ

根据化学式采用有机化学命名法,PQQ 全名为:4,5-二氢-4,5 二氧-1-氢吡咯并(2,3-f)喹啉-2,7,9-三羧酸。

PQQ 唯一来源:微生物

太岁之所以富含 PQQ,是因为它介于动植物间,且共生多种微生物,而微生物是目前已知 PQQ 的唯一天然来源,不同微生物的 PQQ 分泌量从 1 pg/mL~1 mg/mL 不等。

从 1980s 年代起,陆续有文献报道革兰氏阴性菌(G-菌)可以合成 PQQ,至今还未发现革兰氏阳性菌(G+)或动植物能合成 PQQ。

G-菌如何合成 PQQ 要合成一个化合物,需要原料、酶、多种功能分子共同参与,因此 PQQ 的合成也涉及多种基因的表达,当这些基因功能正常时,G-菌才能从头合成 PQQ。 PQQ 合成需要 7 个基因,分别为 pqqA~G 基因 [6-8]:

了解 pqq 家族基因后,我们对 PQQ 合成过程进行小结。

1) 已确定的信息是:PQQ的原料是酪氨酸和谷氨酸[9,10,12],二者组成了PQQ环状结构的基本骨架,如下图:

2) 谷氨酸、酪氨酸如何合成 PQQ 是个谜,30 年前就有 2 拨生物学家提出了假设,但很快被 同行驳倒:

  • 1988 年 Van Kleef 等人提出,酪氨酸经多巴醌途径,经 6 步合成 PQQ[9],
图-Van Kleef 提出的假设
  • Houck 等人提出,酪氨酸也经多巴醌但只需要 4 步即可合成 PQQ[10],
图-Houck 提出的假设
  • Biville 等人通过研究 pqqC 基因突变菌,分离出了离 PQQ“最近”的前体(下图),与 Van Kleef、Houck 提出的前体结构都不同,因此以上两种假设都是错误的。
  • 通过 Biville 的研究仅能确定最后一部反应为:结构已非常接近 PQQ 的中间产物在 pqqC 的作用下脱氢、闭环生成PQQ[11]。
图-PQQ 生物合成最后一步反应

补充 PQQ,可行

人体内脏、生殖器官、体液中都能检测到 PQQ。脏器要数 ; 体液或分泌物中,乳汁PQQ(及其衍生物)含量高达比一般食物含量多几十 倍——资源倾斜是有道理的,PQQ 对新生儿的生长发育有重要作用[5]。

前文提到除了 G-菌没有生物能证明自己可以合成 PQQ,这听起来令人沮丧,但日常饮食也可 帮助我们补充它[3],常见富含 PQQ 的食物如下:

富含 PQQ 的食物不意外地都是高营养价值的食品:纳豆、欧芹、绿茶、乌龙茶、奇异果等; 此外鸡蛋、脱脂奶中也被检测出少量 PQQ。

随着 PQQ 有益健康的研究越来越多,日常食物纳克(ng)级别的含量已不能满足需求,食品补 充剂应运而生。美国于 2009 年批准了第一款 PQQ 膳食补充剂,由于 PQQ 极少溶于水,该补充剂成分为 PQQ 钠盐(PQQ-2Na+),溶解性更佳;2018 年,欧盟也批准 PQQ-2Na+为健康食品,适宜人群为除孕妇、哺乳期妇女外的成人。

注:市面上 PQQ 钠盐最大剂量为 20mg/天

食品补充剂可看作“被浓缩的食物”,一粒 20mg 的 PQQ 胶囊,PQQ 含量相当于 4 吨西红柿或 330 公斤纳豆(1mg=106ng)。话至此,谈食品补充剂我们都免不了关心安全、剂量问题。

PQQ 口服主要在小肠被吸收(~60%),服用 24 小时后,80%经肾脏(尿液)排泄;PQQ 有着 与维生素 B 族相似的代谢动力学特征,不会在体内大量蓄积。

以下是大鼠中/长期口服 PQQ 的实验结果,最右我按体表面积进行了等效人体剂量换算(大鼠 200g,人 70kg),作为 PQQ 安全性的参考。

PQQ 安全性良好,虽然其保健品在美国、欧盟的每日推荐量不准超过 20mg,但在人类对照双盲临床试验中,志愿者以 60mg/天服用 PQQ 一月,未见不良反应,肾损伤标志物也无变化[15]。 不仅如此,FDA 写到:健康的 60kg 左右的成年人每天摄入 240mg PQQ 也鲜有不良事件[13]。

小结

我们对 PQQ 的来历、安全性、推荐剂量进行了简介,太岁为何神乎其神,PQQ 为何逐渐热门, 在下一篇文章我们将对 PQQ 的生物功能进行详细解读

滋养万物,延年益寿?(PQQ最全功能科普·下篇)

时光派

滋养,能量,抗氧化,或许还抗衰老?PQQ的科学结论,你想要的在这里~光收藏不点赞,我的心会痛痛!

太岁有多个别名:视肉、肉芝、聚肉等,在《山海经》中描述到:聚肉奇在不尽;肉芝,食之尽,寻复更生如故……在《神异经》中则用“食一片复一片”形容太岁。

不少古籍都把太岁看做不死之物,只要留一点,就能“吃了又长”,太岁这种强大的再生能力和其所含PQQ的促生长功能相关。

一、PQQ是不可多得的生长营养物质

PQQ主要通过促进细胞生长、分裂,起到促微生物、动物、植物生长的作用,接下来进行简述。

1. PQQ促进微生物生长

PQQ对细菌而言扮演着类似“生长因子”的角色,缩短菌体的迟缓期,加快其长大的速度,还能增加微生物的细胞产量。

2. PQQ促进植物生长

微生物代谢物通过大自然循环影响到植物,PQQ对植物细胞的滋养作用,一句话说就是促进花粉萌发、种子发芽、粮食结实。

30年前就有研究报道PQQ缩短植物生长停滞期,刺激花粉萌发[16];后来我国学者证明烟草种子也能被PQQ催化发芽[17]。

对于粮食作物,PQQ也有积极作用:提高冬小麦花叶片的叶绿素含量,加强光合作用,增加收成。

3. PQQ是动物必不可少的营养素

我们感受不到PQQ的重要性,是因为日常膳食中的PQQ基本满足身体生长的需求,不会出现明显缺乏症状,科研人员在小鼠身上用不含PQQ的饲料进行试验,验证了其重要性。

食物缺乏PQQ会导致母鼠产仔数量减半,且幼崽不容易活过断奶期;在幼崽长大过程中,PQQ不足会导致免疫细胞缺陷,机体免疫力下降[18]。

除了生殖发育,PQQ对哺乳动物皮肤健康、胶原蛋白交联有重要意义,孕鼠或幼鼠缺乏PQQ会导致皮肤中赖氨酰氧化酶减少70~90%,结果是胶原溶解,皮肤干燥易脱落[19]。

4. PQQ促进人体细胞生长

目前仅有人体细胞实验证明PQQ刺激人成纤维细胞生长,该刺激作用与剂量有关:当PQQ浓度较低(0.003~0.03mmol/L),刺激体外试验的成纤维细胞DNA合成、复制,及细胞分裂;当PQQ>300μmol/L时,反而抑制DNA合成,引起细胞死亡降解。

人体有一套“环保”办法储备PQQ:单独分离的细胞与体内细胞环境大相径庭,PQQ在生理条件下容易和甘氨酸结合生成噁唑,噁唑无毒,当机体需要游离的PQQ时,其解开转变为活性PQQ发挥作用。

二、PQQ参与能量代谢

除作为营养因子促生长外,PQQ还作为递电子体参与基础能量代谢,具有类似递电子功能的分子常被称为“辅酶”。PQQ是一些G-微生物的辅酶,但可能不是动物、人体的辅酶。

PQQ在G-菌参与能量代谢涉及乙醇和葡萄糖的代谢:

1. 解酒:乙醇脱氢

解酒过程中,PQQ将乙醇脱下来的电子传给泛醌(辅酶Q10),随后泛醌被还原成泛醇:

2. 糖代谢:葡萄糖脱氢

在葡萄糖代谢过程中,PQQ结合被氧化的糖脱下的氢,形成PQQH2,随后将氢释放到细胞质,经辅酶Q10传递给泛醌氧化酶:

(图)PQQ接受能量物质被氧化脱下的氢 (图)PQQ和Q10在糖代谢有协同作用

基于G-菌中PQQ的基础代谢作用,其辅助能量代谢的功效在小鼠中得到了研究,2003年日本科学家Kato、Kasahara在《自然》杂志发表论文,认为PQQ应该被归类为维生素,因为它在哺乳动物(小鼠)中也辅助氧化还原反应,是小鼠某脱氢酶的必须辅基。

这样看来,PQQ既是辅酶,又是营养素,简直要加入维生素大家族……然现在检索PQQ仍是“冷门”:功效研究偏多,机制研究不明,是因为《自然》这篇文章并未被大家接受。

2005年初,同样发表于《自然》的一篇名为《生物化学:PQQ作为哺乳动物酶辅助因子的作用?》的文章写道:03年的Kato、Kasahara的文章使用β-螺旋序列作为PQQ结合基序进行序列分析是不当的(也就是指标选错了),导致结论“小鼠赖氨酸代谢的酶是PQQ依赖型脱氢酶”不可信。

目前没有充足证据论证“PQQ是维生素”,在机制尚未明确的情况下,人们对它的研究转向了对动物的生理功能,有点浮躁是真的,不过PQQ的生理功能还挺令人欣慰的。

三、PQQ是优秀的抗氧化剂

“氧化”是什么意思,在每一次写抗氧化剂都有老生常谈,那么本次……本次当然不能例外,来我们走一次!

(图-1)ROS种类 (图-2)ROS之间的转化,本质是电子得失

ROS是活性氧簇(reactive oxygen species)的简称,指电子“暴露”在外或带有负电荷的含氧小分子,它们具有很高的反应活性,喜欢攻击我们细胞中的生物膜结构(细胞膜、线粒体膜、内质网膜),造成细胞功能障碍。微少浓度ROS作为传递细胞信号的“邮差”,调节细胞生命活动;高浓度ROS造成膜氧化损伤,甚至引起细胞死亡。

通常胞内ROS能够被内源性抗氧化酶清除[20]:

SOD(超氧化物歧化酶)、CAT(过氧化氢酶)、GSH(谷胱甘肽)的作用是交互、协调的,它们共同构成高等动物强大的抗氧化防线(不然我们怎么活到100岁),PQQ主要通过协助、增强上述抗氧化防线来抗氧化。

1. PQQ与SOD协同作用

PQQ可以通过以下反应,灵活调节氧与超氧阴离子(SOD的作用对象)的平衡:

超氧阴离子O2-的毒性在ROS属于弱的,能被超氧化物歧化酶(SOD)通过以下反应代谢:

2. PQQ促进被利用的GSSG还原成GSH

PQQ可通过加速“NAD+→NADH”的反应,将被利用后的氧化型谷胱甘肽(GSSG)更快地转化为还原型谷胱甘肽(GSH)。

综上2种情况,PQQ能够精密调节内源性抗氧化物的底物平衡,并且加快抗氧化物的回收再利用,细胞面对ROS的威胁反应更灵敏、更迅速。

四、PQQ延寿靠ROS

没有人论证食太岁长寿于不食太岁之人,但其传说色彩还是引发了生物学者的兴致,目前PQQ的延寿试验仅在低等模式生物上演练,结果是积极的,我们可以期待一下未来它加入哺乳动物延寿“神药”复方大军。

该实验发表于2017年《细胞科学杂志》,结论为:PQQ调动抗氧化长寿信号,延长了秀丽隐杆线虫寿命。

左图不同颜色线代表不同浓度PQQ,横坐标为线虫年龄(短寿生物,以天计),纵坐标为该批次线虫剩余存活量。可看到:PQQ浓度越高,延寿效果越好(0~5mM),使用5mM PQQ使活过15天的线虫数量翻倍。

右图为PQQ延寿的原理:通过线虫的BLI-3信号刺激产生高浓度过氧化氢(H2O2),随后被MLT-7降解一部分,只剩下低浓度的H2O2发挥信号分子作用,活化长寿信号NRF2、FOXO延长寿命。

五、PQQ活化“长寿蛋白”sirtuins

目前有4项研究证实PQQ可通过活化SIRT1、SIRT3、SIRT6保护细胞。

(1)2015年Nutr Res的文章称:PQQ可以活化SIRT1、SIRT3,这是业内最早的证明PQQ和sirtuins关系的研究,试验是在肝癌细胞HEP-G2中进行的。

该文作者认定PQQ是sirtuins的又一激活剂,放出如下信号图[21]:

(2)同年秋发表于小刊Mol Med Rep的一篇文章证实PQQ通过活化SIRT1、SIRT6保护皮肤成纤维细胞免受紫外线伤害[22]。

该研究检测了暴露于UVA的皮肤成纤维细胞衰老指标(β-半乳糖苷酶、基质金属蛋白酶等),发现而50 ng / ml PQQ诱导具有抗氧化作用的NRF-2、HO-1表达,同时活化SIRT1、SIRT3,减轻皮肤细胞衰老。

(3)无独有偶,2017年发表于biochem的文章写道[23]:

①10-100nM浓度的PQQ可提高细胞中NAD+水平,但不提高NAD+/NADH总含量;

②NAD+激活SIRT1/PGC-1α通路,小鼠成纤维细胞线粒体数量增加,线粒体DNA含量上升。

(图)PQQ刺激线粒体生物发生

(4)HK-2细胞源于正常肾的近曲小管细胞,常用于人的肾病体外模型。

2018年11月,Biochem Biophys Res Commun文章写道[24],10、100、500、1000和10000 nmol/L的PPQ均对HK-2糖尿病肾病模型有保护作用。该文认为PQQ保护HK-2细胞的原理主要包括2点:

①PQQ上调SOD、CAT等内源抗氧化剂浓度,抑制ROS,

②PQQ上调SIRT3的转录和翻译。

六、PQQ保护脏器健康

古籍记载,太岁具有护心、护肝、明目功效,这些也是PQQ的功效,很多实验证实了PQQ的脏器保护作用,这类功效大多依赖其抗氧化性能,主要有以下几种:

附注:哺乳动物酒精代谢过程如下

图-哺乳动物酒精代谢过程,引自news.medlive.cn

小结:不算仙药,但来日方长

PQQ近来在补充剂市场升温,商家“口号”雷得我外焦里嫩,“滋养卵巢”、“助孕”……

PQQ最显眼的功能是营养、抗氧化功能,其次是激活去乙酰化蛋白sirtuins,最后PQQ和辅酶Q10、NAD+增强剂有协同作用。

PQQ长寿试验目前仅在低等生物取得结果,这两年为何没有哺乳动物延寿文章发表,我们不得而知,高等动物单靠非辅酶营养因子延寿挺难的。从近来复合抗老配方捷报频传的趋势看,PQQ在未来加入抗衰老豪华套餐不无可能。

知识不是孤岛而是网络,认识抗老需要学习和贯通,目前的“神药”未必就是良药,“挨锤”的也未必万劫不复,拒绝跟风,保持乐观

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