《可不可以不变老(lifespan)》–divid sinclair著作

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人体老化的唯一原因-衰老的信息理论(上)DAVID SINCLAIR

大卫辛克莱教授的《可不可以不变老》(LIEFSPAN)一书的中文繁体字版近日由台湾的天下文化出版发行。DS读书会会长ERIC陈博士有幸对教授进行了专访。教授认为,人类历史上任何领域的任何一次实质性的发展,都是在相关领域的理论和认知有了重大发现或是解决了理论上的长期障碍之后而实现的。

人类的抗衰老之路也不例外。我们正在从关注人类的寿命(LIFESPAN)向关注人类的健康寿命(HEALTHSPAN)转移。没有健康,空谈寿命对大多数人来说,毫无意义。衰老是万病之源,只有找到细胞老化的真正原因,解决了理论上的认知障碍,才能实现从根本上消除衰老以及跟衰老相关的所以疾病,在正确的理论指导下,在实践中提高我们的健康寿命。DS读书会小编从DAVID SINCLAIR教授的新书中截取了相关内容,以飨知乎书虫。

人体衰老的唯一原因(上) 大卫辛克莱

如果没有气流、负压,与风洞等相关知识,莱特兄弟永远不可能製造出飞机;如果没有对冶金学、液体燃烧,与电脑的瞭解和一点自信的话,美国也无法送太空人上月球。同样地,如果我们想找出实质方法减轻因年老而带来的病痛和磨难,那么我们需要找出一套关於人类老化的解释,不仅是从演化论来说明,而是必须从根本找出原因。

然而,想解释老化的根本原因绝非易事,除了要切合所有已知的物理与化学定律以外,还要与几世纪以来的生物学观察结果相符。从分子世界到大千世界,这个解释必须涵盖各个仍不為人知的层面,同时為史上最简单也最复杂的生命机器提出解释。

正因如此,不难想像为何至今我们仍无法提出关於老化的统一解释,尽管并非无人当试,但没有一个说法禁得起考验。

听到老化居然有单一原因而大吃一惊的,并非只有你一人;若你从未想过人类衰老的原因,这也完全正常,许多生物学家也未曾深思过老化的原因,甚至连专精研究老化的科学家都鲜少去思考人為何会衰老,他们多半只专注於寻求治疗衰老的方法。

虽然听来有些短视近利,但这种情况并非只发生在衰老的议题上。例如,直到1960年代末,对抗癌症主要仍在治疗病徵,当时对於癌症发生的原因并无统一的解释,因此,医师只能尽最大努力清除肿瘤,并告诉病人好好安排身后事。碰上癌症,只能说「命该如此」,这就是我们找不到解释时会说出的话。

到了1970年代,分子生物学家福格特( Peter Vogt )和杜斯伯格( PeterDuesberg )发现了因变异导致癌症的基因,这些所谓的致癌基因( oncogene )颠覆整个癌症研究的典范。药物开发商如今有了可锁定的攻击标的,就是BRAF、 HER2和BCR-ABL等诱发肿瘤的基因编码。

致癌基因的发现,让我们得以研发专门的化学药物阻断诱发肿瘤的蛋白质作用,我们终於可以不用放射线或有毒的化学药物来攻击癌细胞,而不会伤害正常细胞。至今,我们虽然仍无法治愈所有类型的癌症,但也不再相信攻克癌症是件不可能的事。

事实如此,愈来愈多的癌症研究人员对此抱持著希望与乐观。如此满怀希望的态度也是美国前总统欧巴马2016年最后一次国情咨文中最令人难忘的核心重点。欧巴马当时站在美国眾议院议会大声疾呼:「為了我们曾经失去的挚爱,以及仍能施以援手的家人,让我们共同努力使美国成為从根本治癒癌症的国家」,他接著宣布了「癌症登月计画( cancer moonshot ) 」,并任命常时的副总统拜登( Joe Biden )负责统筹。拜登的长子博( Beau Biden ) 2015年时因脑癌病故,当欧巴请拜登主持计划时,连一些民主党最顽强的政敌都忍不住眼眶泛泪。

在那之后几周,许多癌症专家表示,要终结癌症,需要花的时间绝对远超出欧巴马与拜登政府所剩下的任期。但是,鲜少有人说抗癌不可能成功。因為在短短数十年间,大家对於癌症的看法已全然改观,我们不再认為一旦罹癌就只能认命等死。

癌症治疗在过去十年来取得不少进展,其中一大突破就是免疫检查点疗法( immune checkpoint therapy ) ,也就是所调的「免疫疗法( immunotherapy )」。免疫T细胞(T-cell)会在人体巡逻,找出摥乱的细胞,并在它们发生变异或形成肿瘤前将其杀死。如果少了T细胞,我们所有人在二十多岁时就会罹患癌症。然而,搞乱细胞演化出了新的障眼法来欺骗侦测癌症的T细胞,因此可以开心地继续增生。最新且最有效的免疫疗法主要在於抑制癌细胞表面的蛋白质,这种方法相当於脱去癌细胞的隐形斗蓬,如此一来,T细胞便能办识并杀死癌细胞,儘管目前所有癌症病患中,只有不到一成的人受益於免疫疗法,但目前有上百项试验正在进行,相信未来会有更多人受惠。

我们不停努力抗癌,每年斥资数十亿美元研究这项曾经以為只能听天由命的疾病,结果总算是皇天不负苦心人,过去致命的癌症如今存活率大幅提升,黑色素瘤脑转移曾经是最致命的一种癌症,多亏有BRAF抑制剂结合免疫疗法,自2011年以来,该类癌症的存活率增加了91%。1991至2016年间,美国癌症的整体死亡率减少了27% ,而且数字仍在持续下降。这是数以百万计生命的胜利。

现今的老化研究所处阶段正好类似1960年代的癌症研究。我们对於老化的样貌以及对人的影响都已有深入瞭解。对於导致老化的因素与控制方法也逐渐形成共识。从目前情况看来,治疗老化将不会如此困难,远比治癒癌症还要容易许多。

直到二十世纪下半,普遍认为生物的老化与死亡是為了「物种的利益」,此概念可追溯至亚里斯多德或甚至更久远的时代。这种想法非常直观,也是多数人会提出的解释。但是,这根本大错特错,我们并非為了下一代的利益而死。1950年代,演化论的「群体选择( group selection )」主张已显得过时,三位演化生物学家霍尔登(J. B. S. Haldane ) 、梅达华( Peter B. Medawar )与威廉斯( George C. Williams )因而提出了人类為何老化的几个重要视点。三人都同意,举凡谈到要长命,人多半是各行其是。个体在受到自私基因的驱使之下,会尽可能努力快速繁殖,只要不危及生命安全就好。(不过,某些情况下,有人可能会因為太过激进而丢了老命,正如我的匈牙利剧作家曾祖父维特兹〔 Miklós Vitéz)一样,他在新婚之夜太努力想向小自己四十五岁的新娘证明自己。)

多子多孙与短命的关系

如果我们的基因不想死,那為何人类无法长生不老?这三位生物学家认為,人之所以会经歷老化,是因為建立强健身体所需的天择( natural selection )力量在我们十八岁时可能很强大,可是,一旦到了四十岁便会急速衰减,因為那时我们可能已经复製了足够的自私基因,可以确保基因继续存活下去。最后,天择的力量消失殆尽,我们的基因继续留在世上,但我们自己却无法长寿。热爱长篇大论的梅达华解释了一个微妙的理论,名為「拮抗基因多效性(antagonistic pleiotropy )」。简而言之,此理论说的是年轻时有益於繁衍生育的基因并不会随著人衰老就变得无用,反而会在我们迈向衰老后反噬人体健康。

对於人类為何老化的提问,二十年后,英国新堡大学生物学家科克伍德(Thomas Kirkwood )以生物的可得资源有限為基础提出了解释,即生物学的「可拋弃体细胞假说(disposable soma hypothesis)」基本上此理论是基於物种资源有限,如能量、养分,或水分等等,因此,各个物种不断演化,到头来,生活型态介於两种极端之间:快速繁殖并早死,或缓慢繫殖以维护体细胞或身体。科克伍德推论,生物无法快速繫殖同时维持强健的身体,因為根本没有足够的能量可以两者兼顾。换言之,在地球生命史中,任何生物因变异而试图快速繁殖并维持躯体健康,很快就会将资源消耗殆尽,从此在基因库裡被删除。

现在,让我举个例子更清楚说明科克伍德的理论,这个例子虽是虚构,但可能会发生在现实生活裡。试想你是一隻小老鼠,随时可能会被猛禽抓走,因此,你必须尽快傅递遗传物质,就像你的父母、祖父母,或更早之前的祖先一样。你的物种显然没有可提供持久躯体的基因组合,因為你的祖先大概很快就遭到捕食(你的下场想必也是如此).现在,换成想像你是位於食物链顶端的猛禽,你的基因(或更确切地说,你祖先的基因)因此受惠,得以建立一个强健、持久且可繁殖数十年的躯体。然而,代价就是牠们一年只能养育几隻杂鸟。

科克伍德的假说解释了為何老鼠的寿命只有三年,而有些鸟类却可活到百岁; 同时,也简洁说明美国变色蜥「绿安乐蜥(Anolis carolinensis )」寿命不断延长的原因,因為早在数十年前,这群生物就发现在偏远的日本岛屿上没有捕食它们的天敌。

这些理论与一般观察相符,且普遍為人接受。人不会永生不死,因為现在的人体机制运作得宜,足以将自私基因传递下去,因此天择不会选择永生。而且,因為所有物种的资源有限,所以,大家都已进化成将可用能量恰当分配,要不用在繁殖后代,要不用来维持生命,但不会是同时分派给两者。对「倖存的勇者」而言,确实如此;对於曾存在於地球至今的所有物种来说,也依然如此。

所有物种皆是,除了智人以外。

因為演化,智人四肢孱弱、不耐低温,嗅觉不灵敏,唯有在白天与视线可及范围才看得清楚。然而,在利用相对较大的大脑和蓬勃发展的文明克服了演化带来的不幸之后,这个非比寻常的物种一直持续创新。它為自己提供了丰富的食物、养分,及水分,同时减少了因掠食、接触、感染疾病、和战事造成的死亡,这些因素曾经都限制了其寿命的延长。少了这些不利因素,经过几百万年进化,它可能会寿命加倍,更接近食物链顶页端的其他物种。

不过,它不必等上那麼久,甚至可能更快实现,因為这个物种正勤於研发药物与科技,以强身健体、延年益寿,硬是克服演化的限制。

老化理论的论战

梅达华与西拉德( Leo Szilard )曾提出一个假设,认為老化是由於DNA受损与遗传资讯遗失所引起。梅达华一生专注於生物学,他在免疫研究上的发现也荣获诺贝尔奖肯定,西拉德与他不同,投身生物学的过程较為曲折。西拉德这位匈牙利布达佩斯出生的通才暨发明家,一生

自由自在,居无定所,也无固定工作,喜爱与那些能满足他对人类处境大哉问的同事相处。他早期是一位核子物理先驱,也是曼哈顿计画( Manhattan Project )的共同创始人。曼哈顿计画开啟了原子战争的时代,西拉德对於自己协助执行的计画夺去无数生命感到惊恐,内心深受折磨,因此转而投身延长寿命的研究。

1950、 1960年代时,科学家与社会大眾普遍接受变异积累(mutation accumulation )会导致老化的想法,当时幅射对於人类DNA的影响已经引发许多人关注。但是,儘管我们已非常确知辐射会引起细胞的各种问题,但它仅会导致老化过程中的小部分症状和徵兆 ,因此不能当作普遍理论。

1963年,英国生物学家奥格尔( Leslie Orgel )也加入这场论战,提出「错误-灾难假说」( error catastrophe hypothesis ) , 该理论假设DNA复製过程中发生错误导致基因变异,包含复製DNA时所需蛋白质的基因,这个製造DNA错误过程的不断重复, DNA上的错误持续累积、直到超过一个限度,生命顿时崩溃瓦解而死亡。

约莫同一时间,当西拉德专注於辐射研究时,任职於壳牌公司( Shell Oil )的化学家哈曼( Denham Harman )也在从事原子层次的思考,只是方向不同罢了。哈曼留职停薪完成史丹佛大学医学院的学业后,率先提出了「老化的自由基理论( free radical theory of aging ) 」,将老化归咎於不成对的电子在细胞内游荡,引发氧化反应损害DNA。特别是在粒线体内,因為粒线体是人体产生自由基最主要的来源。哈曼花了大半生的时间验证此理论。我在2013年时有幸与哈曼家人会面,他的夫人告诉我,哈曼教授在世时一直服用高剂量硫辛酸( alpha-lipoic acid )来消除自由基。哈曼教授直到九十高龄仍孜孜不倦在做研究,我想,就算无从得知硫辛酸是否有利於抗老,但至少可以确定对健康无害。

1970、1980年代期间,哈曼与其他数百名研究人员测试了抗氧化剂是否有助於延长动物寿命,整体结果令人失望。哈曼利用了食品添加剂二丁基运基甲苯( butylated hydroxytoluene )等方式,虽然在增加啮齿动物平均寿命上取得了一些进展,但最高寿命均未增加。

换言之,研究中所有实验动物的平均寿命或许增长了几週,但没有任何一隻的寿命超越过去纪录。此后的科学研究也证明了富含抗氧化剂的饮食之所以有益於健康,也许是因為抗氧化剂有助於啟动人体抗老的自然防御机制,包含促进人体生成消除自由基的酵素,而非来自抗氧化剂本身的作用。若说旧习难改,那麼广被信服的自由基观念可说有如毒癮一般难以戒除,儘管该理论早在十多年前被我所属领域的研究推翻,至今仍為许多药品与饮品供应商广為宣传,用来推动市值高达三十亿美元的全球產业发展。有了如此可观的广告投放,也难怪至今仍有超过六成的美国消费者仍在购买含抗氧化剂的食品与饮料。自由基确实会导致DNA突变,这点毫无疑义。在与外界接触的细胞内,以及老年人的粒线体内的DNA, 特别容易发现大量的突变情况。粒线体减少无疑是老化的指标。甚至可能造成器官功能失调。然而,却有愈来愈多实验结果挑战突变本身(特别是细胞核基因体突变)与驱动老化的关联性。

位於美国圣安东尼奥( San Antonio )的德州大学学者理查森( Arlan Richardson )与范雷门(Holly Van Remmen )花了近十年的时间实验,试图找出增加自由基的损坏或变异是否会导致老鼠老化,结果发现是否定的。我和其他实验室也证明,要恢復年长老鼠的粒线体功能非常简单,这意味了大部分的老化现象不是因為粒线体DNA的突变所引起,至少要到晚年才有影响。

危机模式

尽管各界仍在争辩细胞核DNA突变与老化的关係,但有个事实与所有理论相牴触,而且难以反驳。讽刺的是,西拉德正是终结自己理论的人,他在1960年找出了选殖人类细胞的方法。选殖(cloning )提供了检验DNA突变是否会引发老化的假说,倘若衰老的细胞确实会遗失重要的还传资讯,而这是导致老化的主因,那麼我们理应无法从较年长的动物身上复製出年轻动物,而选殖出的动物生来应该会老态离钟。

许多媒体大肆报导选殖动物会过早老化,甚至连美国国家卫生研究院( National Institutes of Health )网站上都这麼说, 但这是错误观念,爱丁堡大学罗斯林研究所(Roslin Institute )的坎贝尔(Keith Campbell )与威尔木特( lan Wilmut )成功选殖了世上第一只复制羊桃莉,虽然桃莉羊的寿命只有正常绵羊寿命的一半,最后因渐进式肺病而死亡,但广泛分析其遗体并未发现提早老化的跡象,同时,许多人工复製的动物已证实拥有正常、健康的寿命,像是山羊、绵羊、老鼠与牛等等。

由於选殖利用了细胞核移植( nuclear transfer )技术,让我们十分确定细胞核DNA变异并非造成老化的原因。当然可能有部分体内细胞并未產生变异,因此最后可用来成功复製新生物,但可能性并不高,最简单的解释就是年老动物仍保有所有必要的遗传资讯,因此,可选殖出全新、健康的动物。由此可知,突变并非引起老化的主要原因。

虽然这些杰出研究者的理论未能禁得起时间的考验,但并未因此失了顏面,这是许多科学研究经常面临的情况,或许最终所有科学研究都不见得经受得了时间的检视。孔恩(Thomas Kuhn )在《科学革命的结构)一书中指出,科学发现是一趟永不结束的歷程,它会经歷可预测的发展阶段,当新理论成功解释了先前对世界无法解释的观察现象时,就会成為科学家用来发掘更多新知的工具。然而,新的发现无可避免地会引发新的提问,这些问题是新理论无法充分回答的,而新提问又会带出更多问题。此时,新典范旋即进入了危机模式,然后,科学家会尽可能地微调理论,以解释原本没办法回答的问题。

胆小之人或许不见得苟同,但危机模式始终是科学最迷人的时刻,新理论不断对旧观点提出质疑,挑战守旧派的主张。但是,眾声喧讲的混乱之后,最终会由典范转移(paradigm shift )取而代之,出现新的共同模式,比旧有模式更能提供充足的解释。

老化标誌

这正是大约十年前发生的情况,一群老化领域的顶尖科学家逐渐围绕一个新模式凝聚共识。新的模式认为这么多的优秀研究者之所以难以找出老化的唯一原因,是因为根本没有单一原因造成人类老化。

这个更细微的观点主张,老化与其伴随而来的疾病是眾多老化「标誌」 ( hallmark )的结果:

*DNA受损导致基因不稳定性(genomic instability)

*防护染色体末端结构的端粒(telomere)损伤

*控制基因开关的表观基因体发生改变

*失去维持健康蛋白质的能力,即丧失蛋白质恆定(proteostasis)能力

*新陈代谢变化引发营养摄取(nutrient sensing)失调

*粒线体功能失调

*累积衰老的盐尸细胞导致发炎反应而使健康细胞因而受

*干细胞衰竭

*细胞间通讯(intercellular communication)改变,产生发炎分子(inflammatory molecules)

大部分研究者开始小心地同意,只要处理这些老化标誌,便能减缓老化;减缓老化,便能预防疾病;预防疾病,就能延缓死亡。以干细胞為例。干细胞可发展成多种类型的细胞,若我

们能防止这些未分化的细胞衰竭,干细胞便能持续产生人体所需的分化细胞,治癒受损组织,战胜各种疾病。同时,现今医学也不断改善骨髓移植的成功率。骨髓移植是干细胞疗法最常见的形式,干细胞还可以治疗关节炎、第一型糖尿病、视力丧失,与神经退化疾病,如阿兹海默症与帕金森氏症。这些以干细胞為主的治疗方式為许多病患增加好几年时日可活。

另外,以衰老细胞(senescent cell )為例。衰老细胞的分裂能力已到达极限,但却老而不死,因此不断释放警讯,使周围细胞发炎;如果我们能清除衰老细胞或防止其累积,便能更长久维持组织健康。同理可证,避免端粒丧失、蛋白质恒定衰退及其他老化标誌也是相同逻辑。每个问题都有方法可一点一点依序解决。让人类活得更健康。

过去二十五年来,研究者持续致力於如何降低这些老化标誌,普遍共识认為,这是减缓老年人痛苦的最佳方法。

老化标誌的清单虽不完整,但仍不失為一强而有力抗老化的战略手册,有助於人类延年益寿。介入治疗的目标在於降低老化标誌,藉此让我们多享有几年的健康生活,倘若我们能够降低所有的老化标誌,不就是会将人类平均寿命大幅提高吗?

不过,若想突破人类年龄上限,光是注意这些标志可能还不够。多亏了几世纪以来累积的知识,加上现在机器人每天可分析数万种潜在药物,基因定序每天读取上百万笔数据,以及处理器强大的运算能力,能以十年前难以想像的速度处理数兆位元数据,科学发展日新月异,比以往任何时候都来得快,过去几十年间,只能缓慢逐步排除各个老化理论,而如今测试与推翻理论已变得更加容易。

尽管为时尚早,但新思维的转变已开始浮现,我们再度处于众人声喧哗的混乱时期,虽然我们依然十分确信这些标志是老化与其各种症状的精确指标,但却无法解释老化标志出现的原因。

现在,是时候回答这个久远的问题了。

时至今日,不论何事何物,想找到普遍解释,绝不会发生在一夜之间,更遑论如老化这般复杂的议题。任何试图解释老化的理论不仅必须禁得起科学检视,还得合理阐明老化的各个重要因素。例如,有个假设能说明细胞衰老的原因,但解释不了為何干细胞会衰竭,它便与老化的解释无关。尽管如此,我依然坚信答案确实存在,所有老化标誌之上确实存在了一个原因-人类之所以衰老的唯一原因:简而言之,人类老化的唯一原因就是资讯遗失

衰老的信息理论(下)

DS读书会悉尼大学化学博士 直播采访DS教授 健康活到150知乎达人3 人赞同了该文章

两种遗传信息的存储和复制

节选自《可不可以不变老》- DAVID SINCLAIR

2003年4月15日,全球的平面与电视媒体及各大网站皆大肆报导「人类基因图谱完成译码」。只可惜,当中有个恼人的问题就是,其实我们并未完成译码; 事实上,基因序列中仍存在一大块未知的缺口。这并非媒体报导夸大不实,也非科学家过于吹嘘, 像《科学》或《自然》这些备受推崇的科学期刊也是如此宣称。情况其实很单纯,局限于当时的技术,多数参与这项历时十三年、耗资十亿美元计划的研究人员都同意,我们已竭尽所能找出人体三十亿个碱基对(basepair)所组成的所有基因。

基因体缺漏的部分大都和核苷酸( nucleotide )重复序列重叠。这部分过去不太受到重视,谈到生命编码时,常被笑称为「垃圾DNA」( junk DNA),尽管现在它的地位略微提升,但一般仍视为「非编码」( noncoding )而被忽视。当时科学界的顶尖研究者多半认为, 这些区域不过就像基因体的幽灵, 在时间的长流中,不断有失去活性的病毒残余物「 搭便车」, 结合到宿主基因体中,遗留至今。

当时认为,我们已找出大多数人体组成的基因,而且也已掌握足够信息进一步了解了人之所以为人的源由。但据估计,基因体中「非编码」部分占整个基因体的比率高达69%,部分科学家相信,甚至在一般认为基因所在的「编码」区中,仍有近10%的序列尚未完全决定,包含影响老化的区段。

2003年后,只过了很短的时间,我们就发现了著名的DNA双螺旋中,不仅存在着基因图谱未标明的序列,且这些序列对我们的生活至关重要。当初侦测基因的算法编写时,预先就设定「 编码」胺基酸的DNA序列若小于三百个碱基对,就应该不是可以决定生物性征的基因。所以确实有数千个基因序列未被发现。事实上,基因可以短至二十一个碱基对,而我们在整个基因体中如今已发现了数百个此类的基因。

这些基因本身不决定蛋白质,但会告诉细胞什么时候或要裂造多少特定的蛋白质。这些蛋白质决定人的生物特征与人对环境变化的适应。随着基因序列的辨识益臻完整,我们也愈来愈接近可以绘制出控制生命活动的基因「图谱」了。

但是,就算基因图谱能完整的译码,仍有未解之谜。

我们无法找到导致老化的单一基因。

重点是,我们将无法找到这个基因。

因为老化并非由于基因演化所造成。

我经历了一趟不短的历程, 才推演出「老化的信息论」(Information theory of aging)。

我说过,老化就是信息遗失

听来是否熟悉,在西拉德与梅达华各自支持的观点中, 信息遗失占有重要部分,但那并不正确,因为他们的理论著眼于遗传信息的遗失。可是,生物学包含了两类信息,且两者编码方式天差地别。第一种是数位信息,也是我所敬重的前辈们所熟悉的类型。如大家所知,数位信息是基于可能值的有限集合,只是在生物学中, 编码的指令不是采用二进制码, 不用0与1两个数值,而是四进位码,使用A、T、C、G四个数值编码,也就是组成DNA的四种核苷酸:腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶,和鸟嘌呤。

因为DNA是数位信息(digital),所以用它来储存和复制信息相当可靠, 它也确实能高度精确地一再复裂,原理等同储存在计算机存储器或DVD中的数位信息。

此外,DNA的另一项特点是历久弥坚。犹记第一次进入实验室,对于这个 「生命分子」居然能在沸水里存活数小时,而大感震惊。另外我们居然能从尼安德塔人的遗骸中提取至少有四万年历史的DNA,并完成定序,也让我感到兴奋不已。正因这些数位储存的优势,所以核酸在过去四十亿年来一直是生物储存信息的首选。

人体中另一种信息是类比信息(analog)。一般对于人体的类比信息了解不多,部分是因为它在科学上属于较新的领域;另外, 即便遗传学家最初注意到植物无性生殖时,会有一些奇特的遗传特征,可以用类比信息的方式解释,但我们却鲜少在人身.上用到这种信息的观点。

人体的类比信息通称为表观基因体( epigenome ) 意指一些生物特征可以透过非基因的方式遗传到下一代。

表观遗传学( epigenetics)-词,最早是1942年英国发育生物学家沃丁顿( Conrad Hal Waddington)在剑桥大学任职时所提出。过去十年,表观遗传学的含义已扩展至生物学其他领域,但多半与遗传关联不大,象是胚胎发育、 基因转换网络或DNA包装蛋白质的化学修饰( chemical modification )等,我在哈佛医学院的正统遗传学家对此相当恼火。

正如遗传信息被储存为DNA,表观遗传信息则被存放在一个名为染色质(chromatin)的结构里。细胞里的DNA不会散布四处,而是包覆在名为组蛋白( histone )组成的蛋白质小球外。这些成串的小球会自行缠绕成环状,就像你将车道上浇花的水管-圈-园缠绕成堆-样。

若想用一条染色体的两端来进行拔河比赛,那么你将会得到一串一百八十公分长的DNA,中间插入了数千个组蛋白的小球; 若能把DNA的一端插进插座, 让组蛋白闪烁发光,只要几个细胞你就有足够的节庆灯饰了。

从远古的「幸存的勇者」和现代的真菌,表观遗传信息的储存与传递对其生存至关重要; 至于复杂的多细胞生物,从水母、蠕虫、果蝇,到人类,表观遗传信息更是不可或缺。正因有表观遗传信息,一颗受精卵才能发育成由两百六十亿个细胞组成的新生儿; 人身上不同类型细胞的基因体序列是完全一样的 ,因为有表观遗传信息的调控,受精卵才能发育出成千上万、型态与功能各不相同的体细胞。

如果把基因体看成计算机, 那么表观基因体就是计算机软件。表观基因体负责指示新分裂的细胞应该分化成哪类细胞或是该长时间维持哪种细胞类型不变,象是脑中的神经细胞或是某些免疫细胞。

这便是为什么神经细胞与肌肉细胞不同,而分裂的肾细胞不会变成两个肝细胞的原因。若少了表观遗传信息,分裂后的细胞很快就会失去本身特性,如此一来,组织与器官的功能终将逐渐衰退,直到完全衰竭。

逆转老旧的DVD

在原始地球的温水池里,数字化(digital)的化学系统是储存长期遣传数据的最佳方式; 但是,生物储存的信息也必须记录与反映不同环境的条件,这类信息最好以类比(analog)的形式储存。

类比数据(analog)之所以适合胜任此工作,是因为无论细胞内外的环境发生什么变化,类比信息都可以相对轻松地灵活调整,而且类比信息几乎可以对比无限的可能,即便碰到前所未有的情况也是如此。

由于类比信息可储存无限的可能值,所以许多发烧友至今依然偏好类比系统储存的丰富音讯。不过,类比装置并非全然有利无弊,它们有个致命缺点,这也是我们从类比转往数位的主因。有别于数位信息,类比信息质量会随时间降低,成为磁场、重动、宇宙辐射,和氧气等外力共同的牺牲品。更糟糕的是,复制和分裂时容易遗失信息。

说到信息遗失的问题,没人比麻省理工学院电机工程师夏侬( Claude Shannon)更深受困扰了。夏侬历经第二次世界大战,亲眼见证了类比无线电传输的「噪声」( noise )牺牲了多少生命。

战后,他撰写了一篇简短但影响深远的科学论文,名为〈传播的数学理论〉( the mathe-matical theory of communication), 阐述保存信息的方法,现今普遍认为这是信息论( information theory)的奠基之作。若说有哪一篇论文促使我们迈入如今生活的数位无线世界,这篇论文绝对当之无愧。

夏侬的本意自然是为了提升两地之间电子与无线电通讯的稳定性,然而,我认为他的研究重要性可能远大于此,因为夏侬在信息保存与恢复上的知识,或许也可应用于老化方面。

听到人在生理上等同于老旧的DVD播放器时,请先别感到沮丧 ,这其实是个好消息。倘若西拉德是对的,老化是因为基因变异所造成,问题可就棘手了,因为没备份资料就遗失信息,可就无力回天了。不妨问问那些试图用边缘毁损的DVD播放或恢复内容的人就知道,消失的资料就是消失了。但若是有刮痕的DVD,我们通常有能力恢复当中的信息。而且, 若我想得没错,逆转老化也是相同过程。

选殖(cloning)完美地证明了即使我们年纪大了,细胞也会保留年轻时的数位信息。想要再度恢复青春,我们只需找到一些抛光剂去除岁月的刮痕。

我深信,这大有可能。

天下万物皆有定时

老化的信息论( information theory of aging )始于我们从远古祖先所继承的原始生存迥路。 一如预期,原始的生存迥路会随时间演化。例如,哺乳类动物可以裂造生存迥路的基因为数不少,与最早出现在「幸存的勇者」内的基因不同。科学家已在人类基因体中发现了超过二十几组基因, 我的同事多半称其为「长寿基因」( longevity gene ),因为这些基因能够延长许多生物的平均寿命与最长寿命。而且,这些基因不仅可延长寿命,它们还有助于身体健康,因此也被认为是「活力基因( vitality gene)」。

这些基因共同在人体内形成监测网络,将蛋白质及化学物质释放到血液里 , 藉此在细胞与器官之间交流,负责监控、回应我们的饮食、运动量,以及一天所处的时刻。碰到逆境时,它们会告诉我们要低调沉寂; 日子好过时,要我们快速成长、繁殖。

现在我们知道了这些基因的存在以及作用,科学发现赋予我们去探索、开发这些基因的机会,去试想其潜能, 让它们发挥不同功用。我们可以利用天然和新颖的分子,应用简单与复杂的科技,运用新旧知识,去解读、翻转, 甚至全然改变这些基因。

David Sinclair教授研究的长寿基因名为「去乙酰酶」( sirtuin) , 是根据酵母菌的SIR2基因所命名,SIR2也是第一个被发现的长寿基因。

哺乳动物有七个去乙酰酶基因,分别是SIRT1至SIRT7,人体内几乎每个细胞都有这七个去乙酰酶基因。刚开始从事研究时,乙酰酶在科学领域鲜为人知,如今这个家族的基因成了医学研究与药物开发的首要重点。

去乙酰酶是一种酵素,源自「幸存的勇者」里的B基因,可移除组蛋白与其他蛋白上的乙酰基标记,藉此改变DNA的「包装」(packaging),并在需要时调控基因的开关。这些关键的表观遗传调控因子位于细胞控制系统最顶端,控制人体的繁殖与DNA修复。从酵母菌开始历经数十亿年的演化,它们已经可以掌控我们的健康、身形 ,与生存。但去乙酰酶的作用仍需借助一种分子: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。 随年龄增长NAD会流失,造成去乙酰酶活性下降,这被认为是人之所以会在年老而非年轻时产生疾病的主因。

为了进行修复,乙酰酶基因会暂停细胞的生长分裂,并在面临压力时命令身体「屈服」, 保护我们不受重大疾病如: 糖尿病、心脏病、阿兹海默症、骨质疏松症,或甚至癌症等的侵袭。乙酰酶基因有助于消除慢性、亢进的发炎反应,避免此类发炎反应引发的动脉硬化、新陈代谢失调、溃疡性结肠炎、关节炎与气喘等疾病; 它亦可防止细胞死亡,强化细胞的能量来源 ,那就是粒线体。

此外,乙酰酶基因也会与肌肉萎缩、骨质疏松与黄斑部病变等疾病搏斗。在对老鼠的研究中也发现,活化去乙酰酶基因有助于促进DNA修复, 可增强记忆力与运动耐力,并帮助老鼠维持精瘦体态,无论饮食习惯为何。上述关于去乙酰酶基因的功效并非胡乱瞎猜,《自然》( Nature)、《细胞》 ( Cell)和《科学》( Science)等权威期刊专门发表经同行评审过的研究论文,其中许多科学家的研究都已证实此点。

由于去乙酰酶基因是由一个简单的程序(生存迥路中奇妙的B基因)来完成所有工作, 因此它比许多其他长寿基因更容易操弄。显然在浩繁的*“戈德堡生命机器“中,乙酰酶基因是第一批骨牌里的其中一张,是理解遗传物质如何在逆境时自我保护、 使生命得以维持且繁盛发展数十亿年的关键。

*译注:戈德堡机器( Rube Goldberg Machine )是二十世纪初美国漫画家戈德堡创作的机械漫画。这种机械化简为繁,以迂迥曲折的设计,利用简单机械触发连锁反应,完成原本简单的工作。由于此漫画广受欢迎,因此这种机械被称为「戈德堡机械」. 多米诺骨牌效应也常应用在戈德堡机械中。

去乙酰酶基因(SIRT)并非唯一的长寿基因, 其他两组经过详尽研究的基因也具有类似作用,而且,经证实也可透过多种方式的操纵,提供更长寿、健康的生活。

mTOR和AMPK长寿基因

其中一个是雷帕霉素靶蛋白( target of rapamycin), 又称TOR,是调节生长与新陈代谢的蛋白复合物。如同去乙酰酶基因,每种生物中都有TOR基因,哺乳动物中的基因称为mTOR。mTOR和去乙酰酶一样,活性深受不同营养成分的影响。此外,如同去乙酰酶基因,mTOR在面临压力时会警告细胞要沉寂休息,透过强化DNA修复、减少衰老细胞引起的发炎反应与最重要的消化老旧蛋白质等活动, 提高细胞的存活。一切都好时,TOR是细胞生长的主要动力。它能侦测可用的胺基酸数量, 据此指示细胞要制造多少蛋白质。

TOR受到抑制时,会迫使细胞沉寂下来并减少分裂,重复使用旧细胞元件来维持能量,以延长生命,就像去废物回收场找零件来维修旧车,而不是买辆新车一样,这个过程称为自噬作用( autophagy)。从前我们的祖先无法成功击败长毛象,而不得不靠微乎其微的蛋白质过活时,即靠关闭mTOR才得以存活。

另一个是名为AMPK的代谢控制激酶,负责应对缺乏精力的情况。和去乙酰酶与TOR一样,许多物种都带有AMPK,目前我们已经掌握了不少调控AMPK的知识。

生物压力会启动这些人体的防御系统。不过,有些压力实在过大到难以克服, 象是倘若你一脚踩在蜗牛上,他便一命呜呼了。急性创伤与无法控制的感染不用经过老化也能杀死一个生物;有时,细胞内的压力太大,例如,DNA大量断裂,即便细胞能在短时间内修复断裂的DNA而不产生变异,表观遗传信息也可能遗失。

重点是,有许多不同的压力源都可以启动长寿基因,而不损伤细胞,其中包含了特定类型的运动、 间歇性禁食、低蛋白饮食,以及让身体接触高温及低温(如冷水浴和蒸桑拿)。此种方法称为激效作用( hormesis )。 一般来说,激效作用对生物有益,尤其若能在不造成长久伤害的情况下更好。引发激效作用时,一切都很好,其实可说是好上加好,因为当应对特定压力的基因被启动时,会促使身体其他系统沉寂、节制,以存活更久,而这就是长寿的开端。

《可不可以不变老》第二章:在自然界寻找长生不老的答案

第二章 在自然界寻找长生不老的答案

我们发现地球上的每一种生物都有相同的长寿基因: 树,酵母、蠕虫、鲸鱼,包括人类,所有的生物都来自于同样的生命源头。当我们透过一个显微镜观察,我们都是由同样的物质组成的。我们共享同样的生存回路,一个保护性的基因网络,在我们遇到困难的时候帮助我们。如果这个生存回路严重的损坏,例如损坏的DNA断裂无法修复,使得他们在生存回路上过度劳累而最终改变了细胞特性,使得我们受到表观遗传噪声的影响,在信息老化理论下,这将引起老化。

然而,不同的生物衰老的速度非常不同。有时看起来,他们一点也不变老。早在2007年,阿拉斯加的原住民猎人捕获了一条弓头鲸( bowhead whale ), 在宰杀鲸鱼时,发现鲸脂中嵌有一个老鱼叉头。历史学家后来判定该武器产于十九世纪末, 据其估计,这售鲸鱼的年龄约为一百三十岁。此一发现激发了科学界对弓头鲸的兴趣,后来有研究运用一种年龄测量方法,透过测量鲸鱼眼球晶体的天门冬胺酸( asparticacid )含量来判定其年纪,据估计,某售弓头鲸被当地捕鲸者猎杀时, 年纪为两百一十一岁。弓头鲸在哺乳动物中得天独厚,享有极长的寿命,这点或许不足为奇,他们没什么掠食者,因而得以发展出长寿的身体,缓慢繁衍。他们极可能有维持高度警觉的生存机制, 持续修复细胞,同时维持表观基因体稳定,因此可确保细胞的交响乐章绵延数个世纪。

另外有几种水母可从成年的身体部位完全再生,因而获得了「永生水母」的称号。目前已知可自行再生的水母仅有美国西岸优雅的海月水母( Aurelia aurita)与来自地中海、身形 -公分长的灯塔水母( Turritopsis dohrni),不过,我猜想或许大多数水母都有此能力,只是我们需要进行特别的观察研究。

是什么使鲸鱼能保持基因稳定,在不破坏表观遗传交响乐的情况下维持生命循环? 如果钢琴家的技能丢失了,水母怎么可能恢复她的生存能力?

这些问题一直引导着我的思想考虑我们的研究方向。这似乎是异想天开直接来自于科幻小说的思想或概念,都牢牢地扎根于科研。此外,这些想法是由知识支持的,我们的一些近亲已经找到了解决衰老的方法。

如果他们可以,我们也可以。

我们都有同样的长寿基因

这些长寿的生物能否教我们如何活得更健康、更长久?

从其外观和栖地来看,松树、水母和鲸鱼绝对与人类天差地别。然在另一方面,我们其实非常相似。以弓头鲸为例,他们和我们一样,都是复杂、社会性、具沟通能力,且有意识的哺乳动物。弓头鲸和人类已知共有一万两千七百八十七个相同基因, 其中包含了带有一些有趣变异的基因,象是FOXO3基因。

FOXO3又称DAF-16,这个基因最初是由加州大学旧金山分校凯妮恩( Cynthia Kenyon)教授发现,为线虫的长寿基因。她发现该基因受胰岛素讯号的抑制,胰岛素讯号若有缺失,可让线虫增寿一倍。DAF-16在生存迥路中具有不可或缺的作用,它负责编码一种转录因子蛋白,可结合在DNA序列TTGTTTAC上,与去乙酰酶基因合作,在环境艰困时提高细胞的存活率。

哺乳动物有四个DAF-16基因,分别是FOXO1、FOXO3、FOXO4和FOXO6。若你怀疑科学家有时根本存心把事情复杂化,说得一点也没错,但此处情况并非如此,同一个「基因家族」里的基因之所以名称不同,是因为它们在命名时, DNA序列破解还不太容易,情况有点类似于我们在基因体经过分析之后,才发现自己有兄弟姊妹住在城镇另一头一样 。

DAF- 16是dauer larvae formation (诱导幼虫冬眠)的缩写。「 dauer」在德语里是.「持久」的意思,这确实与现在说的故事有关。事实证明,线虫在飢饿或拥挤时, 会进入类似冬眠的状态, 保持沉寂,直到情况有所改善。活化DAF- 16的突变会在情况良好时,仍然启动线虫的防御机制,有助于其寿命延长。

我最初接触到酵母菌的FOXO/DAF-16,其名为MSN2,代表「SNF1 ( AMPK )表观遗传调控因子的多重拷贝抑制因子( multicopy suppressor )」。 MSN2和DAF-16相同,主要作用在打开让细胞远离死亡并且产生抗压的基因。我们发现,当摄取的热量受限时,酵母菌的MSN2会开启回收NAD的基因以便延长寿命, 让去乙酰酶基因发挥更大的作用。

科学家有时会以错综复杂的方式谈论科学, 然而,隐藏在底下有几个不断重复的主题:低能量传感器( SNF1/AMPK)、 转录因子( MSN2/DAF-16/FOXO )、 NAD和去乙酰酶基因、抗压与长寿。一切绝非偶然,这些全是远古生存迥路的关键。

那么,人类的FOXO基因呢?人类族群已发现某些名为FOXO3的基因变异,拥有 FOXO3基因变异的人可享有更长久的寿命与健康,象是生活在中国红河流域的人[39。这些FOXO3基因变异可能不仅在环境艰困时才打开,而是终身都会持续开启,活化人体的防卫机制, 对抗疾病与老化。只要接受基因体的分析检测,便能确认你是否具有目前已知与长寿相关的FOXO3基因变异[40]。

举例来说,在rs2764264的位置具有C而非T变异可能较为长命。我的两个孩子艾力克斯和娜塔莉在此位置遗传到两个C,一个来自珊卓,一个来自我。因此,在所有其他基因条件相同的情况下,只要他们的生活方式不要太过乱七八糟,比起有一个C和一个T的我,他们应该更可能活到九十五岁,当然机率更远大于那些只有两个T的人。

此刻,着实值得停下来片刻去思索,这一切多么了不起:我们发现了世上所有生物基本上拥有相同的长寿基因。

生命的地景

早在大多数人还不甚理解何谓绘裂基因体图谱之前,早在我们拥有技术得以绘裂细胞完整的表观基因体图谱之前,在我们嘹解表观基因体如何缠绕DNA来开启与关闭基因之前,发育生物学家沃 J顿( Conrad Waddington )便已更深入思考了这个问题。

1957年,这位爱丁堡大学的遗传学教授试图嘹解早期胚胎如何从一批未分化的细胞,即每个细胞都完全相同,且具有一模一样的DNA,发育出人体中的各类细胞。

沃顿的疑问出现在数位革命发端之时或许并非巧合,当时计算机程序语言之母霍普(GraceHopper)正在研发世上最早的通用计算机程序语言「COBOL」。而基本上,沃丁顿试图确认的便是,所有以相同编码运作的细胞如何产生不同的程序。

除了遗传学外,肯定还有其他因素:一个控制编码阅读的程序。

沃丁顿设想出了「表观遗传地景学说」( epigenetic landscape ), 它是-个3D立体地形图,代表了基因运作的动态世界。五十多年后,沃丁顿的地景说比喻依然相当实用, 非常适合用来解释我们为何会变老。

依照沃J顿的地景说,每个胚胎干细胞就象是每颗位于山峰峰顶的大理石。胚胎发育期间,大理石从山坡上滚落下来,最后停在下方数百个山谷中的其中一个,每个山谷代表了人体内各种不同的细胞类型,这就是所谓的 「分化」(differentiation)。表观基因体引导每颗大理石向下滚动的路径,同时它也是让细胞向下的重力,确保细胞静止后不会回滚到山上或跳入另一个山谷。

大理石最后的落脚处被称为细胞的「命运」。 我们曾经以为这是一条单行道,或是不可逆的路径 。然而,生物学里没有命定这件事,过去十年,我们已经嘹解到沃J顿地景说里的大理石并非全然固定不动,它们有种糟糕的倾向,喜欢随时四处移动。

从分子层面来看,细胞滚下山时在细胞内真正发生的事,是不同基因的开启或关闭,由转录因子、去乙酰酶蛋白、DNA甲基转移酵素( DNA methyltransferases,DNMT )、 组蛋白甲基转移酵素( histone methyltransferases,HMT )等其他酵素引导,以化学标记DNA和其包装蛋白质,以指示细胞分化过程中基因的开关与表现。

一般人可能不清楚,甚至连科学界也不甚嘹解表观遗传信息的稳定性对长期健康的重要。如您所见,表观遗传学长久以来都是隶属于研究生命出生时的科学家的范畴,而非像我这样研究生命另一端的人的研究领域。

「地震」导致噪声

一旦大理石在沃丁顿的地景里安置后,通常会停留在原地不动。若一切顺利,胚胎就会发育成胎儿,然后长大成为婴儿、幼儿、青少年,再成为一名成人。年轻时,通常一帆风顺。可惜,时间分秒流逝不会暂停。

每当表观基因体出现重大调整时,例如: DNA因阳光或X光照射受损,大理石就会开始相互推挤,不妨试想一场小地震,些微改变了地貌。随着时间过去,地震与山脉侵蚀不断发生,大理石被移上山坡两侧, 往新的山谷移动,细胞特性发生变化,肌肤细胞开始有不同表现,开启了在母亲子宫时关闭且应继续保持关闭的基因。

如今肌肤细胞只有九成属于皮肤类型,剩下的一成混合了其他细胞类型, 带有神经与肾脏细胞特性。这时,细胞变得无法好好执行肌肤细胞原本的工作,象是毛爱生长、维持肌虏弹性与修复损伤等等。

我们的实验室称此现象为细胞已经「混杂分化」( ex-differentiate )。每个细胞都受制于表观遗传噪声的影响,数千个细胞组成的组织逐渐变成一团混杂的细胞。若你还记得,表观基因体本身就不稳定,因为它是类比信息,有无限的可能值,因此难以完全防止噪声的累积,而且在复装时几乎难以避免信息的遗失。地震发生是生活中的常事,而生命地景也随时在变化。

若表观基因体演化为数位而非类比,那么山壁将相当于几万公尺的直立高墙,而且重力超强,大理石永远不可能跳入新的山谷,细胞永远不会失去其特性。如果我们生来如此,就有可能健康地活上数千年,甚至更久。

可惜我们并非生来如此,人类经演化形塑的基因体与表观基因体, 只足以确保我们活得够久,足以完成世代交替,也许幸运的话, 可以活得再久一点,但无法永生。因此,我们的山壁只略微倾斜,重力也不那么强,活到两百岁的鲸鱼或许演化出更陡峭的山壁,使其维持细胞特性的时间是人类的两倍,但是, 即便是鲸鱼,也无法长生不老。

我坚信这得归因于「伟存的勇者」和生存迥路 。去乙酰酶基因和其他表观遗传因子不停往复穿梭,离开原本的基因到DNA断裂之处,然后再返还原驻地,烬管短期内有所帮助,但日子一久,错误的基因会在错误的时间地点出现,最终导致我们老化。

正如我们从ICE小鼠身上观察到的,当我们强迫表观基因体解决DNA断裂问题,以此扰乱小鼠的表观基因体便引进了噪声,导致表观遗传地景受到侵蚀。小鼠的身体就变成一群受不同误导而功能异常的细胞混合体。

这就是老化,正是信息遗失造成我们所有人陷入心脏疾病、癌症、痛苦、衰弱,与死亡的世界。倘若类比信息遗失是人之所以衰老的唯一原因,我们能否探取什么行动?我们可否稳定大理石,确保山壁够高、重力够强?

绝对可以,我信心十足地说答案是肯定的。

逆转老化

美国德州大学教授乐文( BenjaminLevine )说:「 定期运动是一种「承诺」。 我时常告诉大家,把运动当成是个人卫生的一部分,就像每天要刷牙一样,运动应该是维持健康的例行事务。」

我确信他说得没错,如果去健 身房跟刷牙一样轻松容易的话,许多人运动的次数或许会多上更多。这也许有一天真的会实现, 我实验室里的实验显示这是可能的。

2017年秋季某个早晨,我抵达实验室,一位博上后研究人员博可斯基( Michael Bonkowski )告诉我:「大卫,出问题了。」

这显然不是一天好的开始。

我回道:「好的。」然后深吸一口气,为最坏的情况做准备:「发生什么事?」

博可斯基说:「是老鼠,他们一直在跑步!」

他谈论的老鼠约二十个月大,相当于人类的六十五岁。我们那时一直馄食他们可以提高NAD含量的维他命,我们认为这有助于增加去乙酰酶的活性。倘若老鼠真的开始跑步成瘾,这是非常好的预兆。

我问道: 那怎么会是个问题?这可是天大的好消息! 他说:「没错,如果他们没毁掉我们的跑步机,那就太好了。」

原来,跑步机的追踪系统设定一售老鼠跑步的记录上限是三公里。一旦年老的老鼠跑超过三公里,跑步机就会自动关闭。博可斯基说:「我们得再次重启实验了。」

我花了点时间才消化这件事。

对老鼠来说,跑一千公尺就已经是很好的长跑健将;两千公尺是平均记录的五倍,对年轻老鼠而言,堪称是最大量的跑步。

追踪系统之所以设定为三公里,正是因为老鼠根本不可能跑那么远。可是,这些年迈的老鼠都跑了超级马拉松。

为何如此?我们在2018年发表了一项研究,其中一项重要发现是,当我们使用NAD强化分子来活化SIRT1酵素时,老年老鼠血管内壁的内皮细胞(endothelialcell)会进入缺乏血流的肌肉区,形成新的微血管,供应急需的氧气,消除肌肉活动产生的乳酸与有毒的代谢物,那是造成老鼠与人类虚弱最重要的原因。如此一来,这些老年老鼠才突然变成如此厉害的超马选手。

由于去乙酰酶蛋白活化,老鼠的表观基因体变得更加稳定,他们的山壁变得更高,重力更强,而沃丁顿的大理石被推回原本隶属的位置。微血管内层的反应有如老鼠在运动一般,这是一种运动模拟,可说是首开先例,也显示出逆转某些层面的老化是有可能的。

我们仍不甚嘹解当中原理, 也不清楚哪种分子活化去乙酰酶的效果最佳或该用多少剂量,目前业界已合成数以百计的NAD前驱物,也有许多进行中的临床试验试图找出此问题或更多问题的解答。

但这不表示我们需要等待知道了所有表观基因体生存迥路与长寿健康的关条,才能发展出有效的抗老方法,我们毋须等待即可善用老化的信息论、

我们现在就能探取一些措施来促进长寿与健康生活;也可以从事些许活动,帮助减缓、停止或甚至逆转部分层面的老化。

《可不可以不变老》 第三章 衰老是一种病 DAVID SINCLAIR

第三章 老化本身就是一种病

2010年5月10日,伦敦举市欢腾,切尔西足球俱乐部在英格兰足球超级联赛总决赛以八比零击败维根竞技足球俱乐部。同时,英国首相布朗( Gordon Brown)宣布请辞,为工党惨败的大选结果负责,因为工党在上过大选中失去了九十多个席位。

各界对伦敦的目光,一方面聚焦于英国足球赛事,另一方面关注着英国政治圈的动荡,因此,除了会长最细心的观察员、理事会与皇家学会的同侪,无人注意到在卡尔顿府排屋进行的活动。

皇家学会这个世界上历史最悠久的国家科学机构成立于1660年,旨在推广与传播当今重要思想家的「 新科学」,其中包括启蒙运动时倡导「 延续生命」的培根爵士( Sir Francis Bacon ) .

仰仗于其丰富的自然科学历史, 学会成立以来每年都会召开年会,会上发表过不少重大的科学发现,其中亮点包括牛顿的万有引力定律、 巴贝奇( Charles Babbage )的机械式通用计算机,和从澳洲回国的班克斯爵士带回的上千种保存完好的新品种植物。

时至今日,后启蒙时代的世界里, 学会的活动即便不是重大到足以改变全世界, 多半也都相当令人着迷。不过,2010年春季召开的为期两天的年会绝对足以改变世界,在那里来自四方的精英研究人员汇聚一堂,他们正开会讨论一项重要的「新科学」。

此次会议由遗传学家帕特里奇( Dame Linda Partridge )、生物分 析先驱桑顿( Janet Thornton), 和分子神经科学家贝兹( Gillian Bates )共同召开,三人皆是各自领域德高望重的杰出人士。

与会者名单也毫不逊色,凯妮恩谈论她在IGF-1受体基因单一突变 方面的划时代研究,IGF-1受体基因的突变可启动DAF-16,使线虫的寿命增长一倍,帕特里奇最初认为这个结果是线虫特定的畸变,但她和其他顶尖研究者很快就被迫正视长久以来认为老化可由单一基因控制的观念 。

来自瑞典哥德堡大学的奈斯特隆(ThomasNystrom)报告了他的研究发现: Sir2不仅会影响酵母菌基因体和表观基因体的稳定性,还可防止母细胞中氧化的蛋白质被传递给年轻的子细胞。

葛兰特以前的学生甘迤迪( Brian Kennedy )当时即将接任巴克老化研究所( Buck Institute for Research on Aging)所长一职,他在会上解说,各种生物影响老化的遗传路径都非常类似,或许这些遗传路径也适用于解释哺乳动物的老化。

美国南伊利诺大学的巴特克( Andrzej Bartke )曾经指导博可斯基( Michael Bonkowski )的博士研究,博可斯基就是负责照顾「超级老鼠」的那人。巴特克在会上讨论侏儒老鼠的寿命, 为何破纪录是正常老鼠的两倍。分子生物学家巴拉斯克( Maria Blasco ), 说明老年哺乳动物细胞为何比年轻细胞更可能失去本身特性, 而且变成恶性癌细胞。遗传学家巴席莱( Nir Barzilai)提及长寿之人的基因变异, 以及他坚信只要运用-种相对简单的药物介入疗法,便能充分预防所有老化相关疾病,并大幅延长人类寿命。

两天的会议中,十九名来自世上顶尖研究机构的与会科学家逐渐凝聚一个深具启发的共识,且开始建立起强有力的论述,挑战人类健康与疾病的传统观念。生物老年学家杰姆斯( David Gems )之后在同年秋季为皇家学会总结此次会议时写道,我们在理解生物衰老上的各种进展在在显示出一个重要结论,即老化并非人生必经历程 ,而是「具有各种病征的一个病程」

从此思维来看, 癌症、心脏疾病、阿兹海默症和其他老年常见的病情不见得本身就是病,而是症状,背后还有更大问题。

简而言之,甚或大胆直言: 老化本身就是一种疾病

人不会「老死」

老化是一种疾病,若你觉得听来奇怪,那你并非唯一的人。长久以来,许多医师和研究人员都在迥避此种说法。从过去到现在,我们都被教导老化只是变老的过程,而变老一直被视为是人生必经过程。

毕竟,放眼所及,我们身边几乎所有生物都会老化,特别是周遭看来与人类相近的生物。农场的牛与猪会老,家里的猫狗会老, 天上飞的鸟、海里游的鱼、森林里的树、培养皿里的细胞,总是以同样方式走向生命尽头,终究是尘归尘,土归土。

死亡与衰老的关联如此紧密,正因人难逃一死,这种必然性主导了我们定义老化的方式。欧洲社会在十七世纪初首度保存死亡纪录,当时老化是公认的死因。「衰老」、「因年老而身体虚弱」等诸如此类的描述在 那时是普遍接受的死因说明。

不过,根据十七世纪的英国人口学家葛伦特( John Graunt )撰写的《基于伦敦市死亡表所做的自然和政治的观察》( Natural and Political Observations Mentioned in a Following Index, and Made upon the Bills of Mortality),「 惊吓」、「 悲痛」和「呕吐」也是死亡的原因。

随着时间推移,我们已不再将死亡归咎于年老。没人再因为「衰老」而死亡。过去一世纪以来,西方医学界不仅相信绝对有比老化更直接的死因,而且还必定要确定这个死因。事实上,过去数十年来,我们变得对此相当吹毛求疵。

世界卫生组织在1893年发布了「国际疾病分类表」( International Classification of Diseases ), 列出了疾病、症状与外在伤害的清单,共一百六十一项。如今,这份清单已有超过一万四千个项目, 在多数保有死亡纪录的国家,医师与公共卫生官员,利用此份分类表的代码来记录身障与死亡的直接与潜在原因。这也有助于全球医疗领袖与政策制定者研拟公共卫生决策。

广义来说,一个在死亡证明上出现频率愈高的死因,就愈受到社会重视。这便是为何心脏病、第二型糖尿病和失智症,是现今研究与介入医疗的主要重点,而老化不是,即便老化是造成这些疾病的最主要原因。

老化有时会被认为是某些人生命终结背后的原因,但医生从未将其视为直接的死因。有人确实会冒着激怒官僚的风险这么判定,但官员可能会将证明退还给医生,要求提供更多信息;更糟的是,他们可能还得忍受同僚的讪笑。

伦敦大学学院健康老年研究所( Institute of Healthy Ageing )副所长杰姆斯,即前述负责撰写英国皇家学会「老化的新科学」的会议报告同一人,在2015年接受《医学日报》( Medical Daily)探访时表示:「认为人会单纯死于老龄而无任何病变的人简直是疯子。」

然而,这种说法显然错过了一个重点,将老化与疾病分开,会混淆我们如何到达人生尽头的真相,道理就像了解一个人摔下悬崖的原因固然重要,但知道他为什么踏上悬崖也同样重要。

老化将我们带上了人生的悬崖, 就算有人能活过百岁,老化还是把我们带到同一个处境。

1825年,英国精算师同时也是英国皇家学会学术会员的冈培兹(BenjaminGompertz)试图用「人类死亡率定律」(Law of Human Mortality),也就是用数学来解释老化的上限。他写道:「死亡可能是两个普遍共同存在的原因所造成的后果。一个是机率,而且先前未有死亡或健康恶化的迹象; 另一个则是身体恶化或日渐无力承受破坏。」

定律的第一部分指的是,有一个内部时钟会随机倒数计时,如同餐厅玻璃杯碎裂的机率,基本上是一级反应,类似放射衰变,有些玻璃杯存在的时间比绝大部分玻璃杯还来得久。第二部分是指,随着光阴流逝,由于未知的失序过程,人类死亡的机率会呈现指数性地成长。

冈培兹透过结合这两个要件,精准预测了因老化导致的死亡: 五十岁以上存活的人数骤降,但有小部分「幸运」人士在世时间超乎预期。冈培兹的两位亲戚蒙特菲奥里爵士( Sir Moses Montefiore )和罗斯柴尔德( Nathan Mayer Rothschild )是安联人寿的老板,他的公式让他们赚进大笔财富。

冈培兹当时不知道但可能理解的是,大多数生物都遵循他的定律:苍蝇、线虫、老鼠甚或酵母菌。虽然我们仍无法确知大型生物的这两个时钟究竟为何,但可以确定在酵母菌里, 机率时钟是rDNA环的形成,而指数时钟则是rDNA环复裂和成倍增长的数量,这会导致Sir2脱离沉默的交配型基因,造成细胞不育。

人类就更加复杂了, 但是,十九世纪时,英国的死亡机率已可透过简单的数学模型来检验,因为 当中逐渐避免了非老化死亡,象是分娩、意外事故和感染等等,因而日渐显现出原有的内部时钟所导致的潜在和成倍增长的死亡事件。那个时期,死亡的机率每八年就增加一倍,在这个公式里,幸存超过百岁的机率并不高。

即便从1960年到今天,全球平均寿命已跃升了二十年,当时推估的寿命上限至今依然成立。这是因为死亡机率不断翻倍增加的缘故,所以,即使生活在己开发国家的人多半有自信可以活到八十岁,但现今我们任何人活到一百岁的机率仅有3%,到达一百一十五岁的机率是亿万分之一,而活到一百三十岁在数学上显然不大可能。

至少目前看来如此。

致命的老化病

1990年代中期,我当时在澳洲新南威尔斯大学就读博士班,我的母亲黛安娜检查发现她的左肺有一颗柳橙大小的肿瘤。

她一生都是个老烟枪,所以我早就预料到这一天迟早会来临。吸菸是我和她最常争论的问题,在我还小的时候,曾经偷她的香菸藏起来,她因此勃然大怒;她一直不顾我希望她戒菸的请求,也让我气愤不已。

她在四十出头时曾对我说:「 我的人生至今已经过了许多好日子,剩下多的时间都是赚的。」

我回答她:「你晓得自己有多幸运才能出生于世吗?你根本不爱惜生命! 如果哪天你得了癌症,我才不会去看你。」

此后过了近十年,等母亲真的罹癌时, 我并不生气。悲剧自有一套方式可以化解愤怒, 我开车前去医院,决心解决任何问题。

我母亲承担了自身行为的后果,但同时她也是无良产业的受害人。菸草本身并不会害死人,最常致人于死的是菸草、遗传,和时间三者结合。我母亲在五十岁时被诊断出患有癌症,比普通肺癌患者诊断出的年龄早了二十年。我现在也是这个岁数。

一方面来想,我母亲很不幸在如此年轻时就罹癌,她的背部被打开,切除脊椎上的肋骨,几条主动脉重新绕道,在这之后,她的余生只剩下半边肺可用,生活质量自然受到影响,当然她也只有几年的好日子可过。

从遗传学的角度来看, 我母亲同样非常不幸。从我祖母到最小的儿子,家族里每个人都接受过基因检测分析。

尽管我母亲当时已经罹癌,当做完检测之后,她发现自己遗传了SERPINA1基因变异, 这种变异与慢性阻塞性肺病及肺气肿相关。这意味着她来日无多了,切除左肺后,右肺是她身体唯一的氧气供应者,然而,SERPINA1有缺陷,表示白血球会攻击她剩下的肺,破坏组织,就好像攻击入侵者一样,最后,她的右肺也失去功能。

尽管如此,换个方式想,我母亲仍然非常幸运,多数的瘾君子得及时战胜强大的菸瘾才能拯救自我,而她因为如此的生死关头而改变人生,于是又多活了二十个年头。

这期间,她环游世界各地,走访十八个不同国家; 她见到了自己的孙子; 见证了我在雪梨歌剧院进行TED Talk演讲。为此,自然得感谢帮她动手术的医生; 不过,除此之外,我们也必须承认她的年纪也有正面影响。毕竟,判断一个人能否战胜疾病的最佳方法之一,就是看他确诊时的年龄, 而我母亲确诊时,算是相对年轻。

这正是关键。目前已知吸菸会加速老化,比起非吸菸者,吸菸人士的寿命更短 ,平均而言,相差了十五年。因此,我们持续透过公共卫生倡导、 集体诉讼、菸品课税,和立法与之抗争。我们心知癌症可能会致死,所以斥资数十亿美元进行抗癌研究,希望能一劳永逸地终结癌症。

我们知道老化也可能会致死,但却接受它是生命的一部分。

另外,值得注意的是,其实早在我母亲确诊罹患肺癌前,甚至早在她肺里的癌细胞失去控制之前,她就已经开始老化了。当然,她并非唯一会老化的人 ,我们都晓得,老化历程 远在我们有所察觉之前就已经启动了。除了不幸因遗传性疾病或致命病变提早发作而丧生的人以外,大多数人早在受到一般认为与老年相关的疾病累积影响前,就多少对老化的某些效应有所感觉。

从分子层面来说,在我们的外表或感觉仍然年轻时,老化在某个时刻就已悄然发生。例如,比正常时间较早经历青春期的女孩,表观遗传时钟走得更快,只是在那个年龄,我们还无法听到钢琴演奏家的失误,可是,即便她们是青少年,失误依旧存在。

四十、五十岁时,我们不常 思索变老会是什么感觉。我在对外演讲时,偶尔会带一套「老人装」( age suit), 并询问现场是否有年轻观众自愿试穿。这套老人装用颈部护具降低脖子的活动能力,内衬缝有铅块的夹克包覆身体各处,藉此模拟无力的肌肉,用耳塞降低听力,以滑雪镜模拟白内障。受试者穿着老年西装行走几分钟后,脱下时经常是如释重负。至少他们还很幸运,能把它脱掉。

我会说:「 试想穿着这套老人装十年是什么感觉。」

想体验老年是什么感觉的话,不妨尝试以下的小实验: 用非惯用手写下你的姓名、地址和电话, 同时用相反的脚逆时针画圈,大致就是这种感觉。

生理年龄小测验

不同的人在不同时间会有不同功能达到巅峰,但总体而言 ,体能会在二十多岁至三十多岁时开始下降。举例来说,中长跑比赛的男性选手在二十五岁左右时速度最快,之后无论怎么训练都难以再达到巅峰。最棒的女性马拉松选手直到二十多、接近三十初时,都还能保持一定的竞争力,但是四十岁以后,达标的时数就会迅速增加。

当然偶有例外,有些身体条件异常出色的选手证明专业运动员可保持竞争力直到四十多岁,象是美国国家美式足球联盟超级四分卫布雷迪(TomBrady)、美国国家女子足球联赛后卫皮尔斯(ChristiePearce)、美国职棒大联盟外野手铃木一朗,和女网传奇娜拉提洛娃( Martina Navratilova), 但几乎无人过了四十五岁以后,仍能在这些或其他专业运动中继续维持最高水平。即便像娜拉提洛娃如此精力充沛的选手,巅峰期也是在二十初至三十出头之间。

有些简单的测试可以确定你的生理年龄。做伏地挺身的次数是一个很好的指标,若年纪四十五岁以上还能做超过二十个伏地挺身,表示身体很健康。

另一个年龄测试是坐立测试( sitting-rising test,SRT ), 赤脚坐在地上,双腿交叉,迅速倾身向前,看看你能否一次就站起身。一般来说,年轻人应该没问题,中年人通常需要用一售手撑地,老人经常得一售膝盖着地才能起身。根据一项针对五十一岁至八十岁族群的研究发现,在受试七十五个月内去世的一百五十九人中,有一百五十七人的SRT分数不尽理想。

人人都会经历身体的变化,皮肤出现皱纹,头鬓变得灰白, 关节开始疼痛, 起身时得呻吟两声,恢复力减弱,不仅生病时如此,连日常所有的碰撞跟擦伤也是。

髋部骨折对青少年来说,好在不是太严重的伤害,几乎所有人都能完全恢复;到了五十岁,这种伤害可能会改变一生,但通常没有生命危险。可是,在那不久之后,对髋部骨折的人而言, 风险因子变得相当高。有些报告显示,六十五岁以上的髋部骨折患者中,多达半数的人会在六个月内死亡; 而那些婞存下来的人,多半在病痛中行动不便地度过余生。

我祖母薇拉八十八岁时绊到了弯曲皱摺的地毯, 跌破自己的上股骨,进行修复手术期间,她在手术檀上心跳终止,虽然最后幸免于死,但脑部缺氧,从此再也无法行走,几年后就过世了。

伤口复原也随年纪增长而变得缓慢,第一次世界大战期间,法国生物物理学家拉孔杜诺意( Pierre Lecomtedu Nouy )率先对此进行研究,他发现年轻与年长的伤兵复元速度有所差异。观察儿童和老年人伤口癔合方式的差异时,甚至有更显著的区别。

孩童的脚被割伤时,未感染的伤口会迅速瘾合。小孩受这种伤时,唯一需要的药物多半只要一个亲吻、一张OK绷,和一点点保证没事的安慰即可; 但对老人而言,脚伤可不只是皮肉痛而已,还相当危险,尤其对于老年糖尿病患者来说,小伤可能致命, 老年患者糖尿病足五年死亡率大于50%,比许多癌症的死亡率还高。

此外,慢性脚伤并不罕见;只是我们很少听闻罢了。虽不见得总是如此,但这类脚伤通常始于日渐麻木的脚底上看似无害的摩擦 。我在南加州大学的朋友阿姆斯壮( David Armstrong )大力提倡提 高社会大众对糖尿病足的关注,他经常讲述一个病人的故事: 患者的指甲卡在脚上四天,患者发觉的契机,竟是因为他听到地上的敲击声。

糖尿病足的伤口,不论大小,都非常难以复元,看来就像有人拿苹果去核器在脚上挖了个洞一般。由于人体血液循环不佳和细胞再生能力不足,让细菌在这种多肉、潮湿的环境中迅速滋生。现今共有四千万缠绵病榻及等死的人生活在这场梦魇里。除了一再切除坏死的组织以外,别无他法。

一而再、再而三地切除组织之后,患者从此便被剥夺了站立的行动能力, 痛苦成了他们的床伴,所幸大限之日不远矣。光在美国,每年就有八万两千名老人被截肢,相当于每小时就有十人截肢,而所有这些痛苦和代价都来自一个相对较小的早期伤害一-脚伤 。

年纪愈大,受伤或疾病就愈能轻易将我们带向死亡。我们被迫愈来愈接近悬崖峭壁,到头来只要轻轻一阵微风就能将我们送向死亡,这就是脆弱的定义。

倘若肝炎、肾病,或黑色素瘤对我们造成如老化所引发的伤害,我们必定会将这些列为世上最致命的疾病。然而,非但不是如此,科学家还称我们变老时所经历的事为「 丧失恢复能力」, 而大家也已将其视为人类境况的一部分。

对人类而言,没有比老化更危险的事。然而,我们却已屈从于老化的力量之下,而且转往其他方向打这场健康之战。

抗老化医院

从我的办公室步行几分钟就有三家大型医院:布莱根妇女医院( Brigham and Women’s Hospital )、 贝丝以色列女执事医疗中心( Beth Israel Deaconess Medical Center), 和波士顿儿童医院( Boston Children’s Hospital),三家医院专精于不同族群的病患和专科,但是空间配置方式完全相同。

若走进布莱根妇女医院大厅,直接走向电梯旁边的楼层标示,我们会看到几近一般的医疗环境,一楼是伤口照护,二楼是骨科,三楼是妇产科,四楼是胸腔内科。

在波士顿儿童医院,不同的医疗专业也以类似方式区隔,只是各科的标示方式较适合这间优秀医院里的年轻患者。 跟着船形指示牌会走到精神科,花朵的指示会带你到囊性纤维化中心,小鱼会带你到免疫科。

现在到贝丝以色列女执事医疗中心,从这里到癌症中心,那里通往皮肤科,这里则是感染科。

位于三家医院之间的研究中心,当中的空间配置也相去不远。这间实验室在进行癌症治疗研究,那间实验室在寻找对抗糖尿病的疗法,而另一间实验室则在研究心脏病;当然,还有老年病学专家,但他们几乎是在照顾已经生病的老人,为时己晚了三十年,他们治疗的是老人,而非老化的人,无怪乎现在愈来愈少医生愿意选择此领域做为专业。

医院和研究机构之所以探此方式配置其来有自,现代医疗文化多半是为了一一解决各个医学问题而建立,绝大部分得归功于我们执迷于分门别类致死的特定病状,因而产生此种区分的方式。

如此的配置方式建立于数百年前,在当时毫无问题;总体来说,时至今日也仍然适用。但是,此种配置所忽略的是, 阻挡了一种疾病病程,并不会降低人死于另一种疾病的可能性。

事实上,有时一种疾病的疗法可能是加重另一种疾病的因素。例如,化疗可治愈某些形式的癌症, 但也会使人体更易罹患其他种癌症; 如同我祖母薇拉的例子,看似例行的骨科手术,可能会让患者发生心脏衰竭。

对于接受这些治疗的各个病患而言,赌注如此之高,因此,许多人并未真正意识到一件事:战胜任何一种疾病,对「人类死亡率定律」的影响并不大。抗癌成功或战胜心脏疾病,并不会大幅延长人类平均寿命,只是降低了死于癌症或心脏病的机率。

伊利诺大学人口学家欧申斯基( S. Jay Olshansky)写道,当 今医生治疗疾病的方式「很简单」:「一旦疾病出现,就卯足全力攻击它,消灭疾病,成功之后就把患者推出门外,直到他面临下一-个挑战,然后再击败新的疾病,不断重复,直到有天失败为止。」

美国每年耗费数千亿美元治疗心血管疾病。然而,即便我们能遏制所有心血管疾病,彻底解决每个病例,也无法为人类增加多少年的平均寿命,顶多增加一年半的时间。癌症也是如此,终结这个大患,平均只能增加二点一年的寿命,因为所有其他死因依然成倍增加,毕竟,我们还在老化。

老化的最后阶段可不像在山林里踏青,可以时而稍作休息,喝点水,吃个燕麦棒, 换双干净袜子,好让你在日落前再走上数十公里; 而更象是快速冲刺,越过一个又一个愈来愈高、距离愈来愈近的跨栏。

《可不可以不变老》第四章 衰老这种病是可以 医治的

第四章 衰老这种病可以医治 (DAVID SINCLAIR- LIFESPAN)

迟早会有一个跨栏将你绊倒,而一旦跌倒过一次,若你能站起身, 再次跌倒的机率只会愈来愈高。排除一个障碍物,前进的道路依然困难重重。因此,若想在延长健康寿命上取得重大进展,目前有如打地鼠般各个击破的治疗方式,是既昂贵又无效的解决方法。我们需要的是能够消除所有障碍物的药物。

多亏有史他汀类( statins )降血脂药物、三重心脏绕道手术、去颤器、心脏移植和其他医疗介入措施,我们的心脏比以往任何时期都存活得更久;至于其他器官,就并未受到如此重视了 ,包含人体最重要的大脑。结果就是,更多人得长年承受脑部相关疾病的折磨, 失智症就是一个例子。

南加州大学学者克莉明丝( Eileen Crimmins )专精于研究健康、死亡率,与全球老化,据其观察,即使最近数十年来美国人平均寿命有所增加,但健康寿命并未随之成长。她在2015年时写道:「 我们降低死亡率远胜于预防发病率( morbidity )。

早期死亡率和发病率的综合问题相当普遍,因此 ,有个专门的统计数据,名为失能调整人年( Disability-adjustedLifeYears),简称DALY,主要用于衡量因早死或健康状况不佳所导致寿命损失的年份。

俄罗斯的失能调整人年全欧洲最高,平均每人丧失的健康寿命年为二十五年; 以色列表现亮眼,只有十年; 美国的数据则相当令人沮丧,为二十三年。

平均死亡年龄可能随时间而有极大差异,且受到众多因素影响,包括肥胖盛行、久坐的生活方式,和药物过量等等。同理,评断「健康状况不佳」也非常主观,且衡量方式因地而异。因此,研究人员对于美国的失能调整人年究竟是上升还是下降,依旧存在分歧的看法。

然而,即便用最乐观的评估来看,也显示出美国近几年的数据基本上没什么变化。对我而言,这便是对美国体制的一大指控。我们应该如同其他先进国家一样,大大改善失能调整人年,并在降低发病率上有超前的进展,但是,现在我们充其量只是在原地踏步。 我们需要尝试全新的方法。

老化就是致病的最大元凶

不过,用不着任何研究或统计数据来说明,我们都明白现在的情况,老化随处可见,年纪愈大愈明显。

五十岁时,我们开始注意到自己的外表看来像我们的父母,头鬓渐白,皱纹愈来愈多;到了六十五岁,若那时没有罹患某种疾病或身有残疾,我们便认为自己算得上幸运; 如果八十岁左右我们仍然在世,几乎能肯定的是 ,那时一定在与病魔对抗,生活变得更艰难、不舒适,也不怎么愉悦。

根据一项研究发现,八十五岁的男性平均被诊断出患有四种不同疾病,而同龄女性则患有五种疾病,心脏病与癌症,关节炎和阿兹海默症,肾脏病和糖尿病,多数患者还有其他几种未确诊的疾病,包括高血压、缺血性心脏病、心房颤动,和失智症等。没错,这些不同的疾病具有不同病状,分别在美国国家卫生研究院不同的大楼,和大学里不同的系所中进行研究。

可是,老化是.上述所有疾病的风险因子。

事实上,老化是致病的唯一风险因子。

相较之下,其他事显得无关紧要。

以我母亲在世最后几年为例。我和大家-样,清楚吸菸会增加我母亲罹患肺癌的机率,但我也知道原因:香菸烟雾中含有一种名为苯芘( benzopyrene )的化学物质,会与DNA里的鸟嘌呤结合,引起双股断裂,导致变异; 而且DNA修复过程中还会导致表观基因体游离与代谢途径改变,因此,在这个因老化诱发肿瘤形成(geroncogenesis)的过程中,癌细胞会蓬勃发展。

长年接触香菸烟雾引发基因和表观遗传的变化,两者结合使罹患肺癌的机会增加了约五倍。

正因吸菸导致罹癌机率升高许多,再加上癌症治疗相关的巨额医疗成本,世上许多国家都有补助戒菸计划,也有许多国家在菸品外包装贴上健康警语,其中有些附有吓人的彩色图片,象是肿瘤或四肢发黑的照片。 许多国家也通过立法规范,禁止某些菸品广告,还有许多国家透过惩罚性的课税来减少消费。

所有措施都只是为了防止几种癌症五倍的增加率,而身为一位目睹自己母亲深受肺癌折磨的人,我会率先发声,说这一切努力完全值得。不论从经济或情感角度出发,这些行动都是值得的投资。

但是,请考虑以下几点,烬管吸菸会让罹癌的风险增加五倍,但当你五十岁时,会让你的罹癌风险增加百倍,到了七十岁时,风险更增加上千倍。

如此成倍增加的机率同样适用于心脏病、糖尿病,以及失智症,族繁不及备载。即便如此,世上没有一个国家投入大量资源来帮助国民对抗老化,在当今鲜少达成共识的世界里,大家对老化的感觉就是「 命该如此」。

光荣的战役

老化导致身体退化。

老化影响生活质量。

而且,老化有特定的病理。

老化符合.上述条件,因此,它也符合我们称之为r 疾病」的所有条件,只除了一点之外,它影响了半数以上的人口。

根据《默克老年病手册》( The Merck Manual of Geriatrics),一个影响不到半数人口的病就是疾病。但是,老化却影响了所有人。因此,该手册将老化称为「 即使没有受伤、生病、环境风险或不当的生活方式,器官功能必然也会随时间衰退,且无法逆转」。

你能想象说癌症是必然且不可逆吗? 或是糖尿病? 或坏疽?

我可以,因为我们曾经如此说过。

这些疾病或许是自然而然形成的问题,但不表示它们就必然且不可逆; 当然也不表示我们就得照单全收。

《默克老年病手册》对老化的看法错了。

然而,错误看法从未阻止过传统观念对公共政策产生不利的影响。正因「老化并非疾病」是普遍被接受的定义,所以,老化不见得适合纳入我们所建立的体系,象是医疗研究经费、药物开发 、保险公司医疗费用报销等项目。

用语很重要,定义很重要,论述框架也很重要,然而,我们用来描述老化的用语、 定义,和框架都与必然性有关。 我们不是在开战前就先扔了毛巾投降,而是在还不知道可以选择打仗前就先停止抵抗了。

话虽如此,我们确实可以打这场仗,这场光荣的全球之战,而且,就我认为,这会是一场胜仗。

没道理发生在49.9%的人身上的病是疾病,但发生在50.1%的人口上的却不是,世界各地的医院与研究中心之所以建立出像在打地鼠般的医疗体系,正是因为这种落后的问题解决方法。

若我们能解决影响所有人的问题,特别是如此一来,还能对所有其他较小的问题产生显著影响,为何选择只关注影响少数族群的问题?

我们能解决影响所有人的问题。

我相信,老化是一种疾病; 我相信,老化可以治疗; 我相信,我们能在有生之年治疗老化。如此一来,我相信,所有已知关于人类健康的一切都将从根本上产生巨变。

即将发生的科幻故事

若你仍不相信老化是一种疾病,且容我告诉你一个视密。我可以一窥未来。2028年时, 一名科学家将发现一种名为LINE-1的新病毒, 事实证明,全人类都感染了这种病毒,从我们父母身上继承而来。结果,原来LINE-1是导致众多其他疾病的罪魁祸首,象是糖尿病、心脏病、癌症,或失智症等,它会引发缓慢、可怕的慢性疾病,即便感染程度很低,最终全人类都将因此死亡。

所幸, 全世界倾注数十亿美元来寻找解药。2033年时,一家公司将成功裂造出预防LINE-1感染的疫苗,出生时就接种疫苗的新世代将比他们的父母多活上五十年,而原来这才是人类真正的自然寿命,但我们过去却一无所知。新世代的健康人类将同情过去世代,可惜了他们盲目地接受了五十岁时身体开始自然退化,且认为活到八十就算是有福气了。

当然,这只是我随意发明的科幻故事,但这故事或许比你想象的还要真实。

近期的一些研究显示,每个人基因体内都带有所谓的自私基因,名为LINE-1物质,它会随着我们年岁增长不断复制且破坏细胞,加速身体衰亡。后续章节将有更详细的讨论,但现在我之所以想聚焦于此,主要因为它提出了几个重要问题: LINE-1直接来自你的父母或是透过病毒感染,这很重要吗? 你想根除LINE-1,还是让它在你的孩子体内生长并造成可怕疾病?你认为LINE-1会引发疾病吗?

若答案是否定的,是否是因为半数以上的人都带有此基因?

无论它是病毒、自私的DNA物质或仅是导致健康问题的细胞成分,又有何分别? 最终结果都是相同的。

老化是一种自然历程的观念根深柢固,所以,即便我或多或少说服了你相信老化应该被视为疾病,请容我再进行另一个臆想实验。

试想地球上每个人通常可以健康活到一百五十岁,但你的家族却并非如此。八十岁时,你变得满脸皱纹、鬓鬓斑白、罹患糖尿病,且身体虚弱。在看到你们这群可怜不幸的人,处于如此令人怜悯的生存状态之后,哪位医师不会诊断你们家族罹患疾病,然后在医学期刊上发表你们眼睛经过处理的吓人照片,他的名字甚至可能被用来为疾病命名; 社区团体将募款筹措资金,以研究你们家族不幸的遗传疾病并寻求解药。

这正是德国医师韦尔纳(OttoWerner)首次描述一种病症的状况,这种病症会让年约四十的人外表看来和感觉有如八十岁。这种疾病就是成人型早老症,也是我1990年代初抵麻省理工学院时所研究的疾病。当时没人说我正在研究的是必然且不可逆的事物,也没人说把成人型早老症称为疾病或寻找突破性疗法很疯狂,更没人告诉我或成人型早老症患者「命该如此」。

在我们眼前的,是这世上最致命、成本最高的疾病,但几乎无人从事相关研究,彷佛整个地球都神智不清一样,倘若你第一个念头是「但是我不想活超过九十岁」,我向你保证,我不会强迫你多活几年。

可是,在你下定决心前,且让我们进行最后一个臆想实验。

试想市政厅的承办人员发现你的出生证明上有个错误,原来你实际上是九十二岁。

承办人员说:「 我们会再寄一张新的出生证明给你,祝你今天一切顺利」。

现在你是九十二岁了,感觉有何差异吗? 你的生活一切如常,只是证件上的数字变了,你会因此突然想自杀吗?

当然不会,当人健康又充满活力时,只要身心感到年轻,年龄就无关紧要。不论你是三十二岁、五十二岁,或九十二岁,都是如此。据报导,美国许多中老年人因为身体依然强健,感觉自己比实际年龄年轻个十至二十岁; 而感觉比实际年龄年轻,则与老年时死亡率较低且认知能力较佳相关。只要继续努力,这可说是一个良性循环。

但是,不论你现在感觉如何,即使拥有积极的态度和健康的生活方式,你都已经患有一种疾病,而且除非有所作为,否则它迟早都会找上你。

我承认,把老化称为一种疾病,彻底悖离了人类健康与福祉的主流观点,而后者已经针对各种死亡原因建立了许多医疗介入方法来应对。但这个架构之所以会演变扩大,正是因为过去我们并不了解老化的原因。直到最近,我们所能获得的最大进展就是一系列的老化标志。但是,老化的信息论可以改变一切。

参考老化标志来引导介入疗法的发展并没有错,解决每个老化标志问题, 对于改善人类生活河能大有助益。减缓染色体端粒耗损的介入措施,可能有助于促进大众的长期健康; 同样地,维持蛋白质恒定、预防营养摄取失调、防止粒线体功能障碍、防止衰老、恢复干细胞活力以及减少发炎反应,都是延缓老化情况与问题的可能方法。

我目前确实也与世界各地的学生、博士后研究生及企业合作,共同针对各个老化标志开发解决方案,希望未来也能继续下去。只要有助于减轻痛苦,我们都应该不断努力。

尽管如此, 我们依然是分别在九条支流上建九个水坝。

2010年英国皇家学会的年会,与会者将这场战争称之为「老化的新科学」, 为了共同破解「老化的新科学」,愈来愈多科学家开始正视老化根源存在的可能性与潜力。

只要齐心协力,我们便能够在老化的源头建一个大坝, 不只在出现问题时才开始介入,或是减缓衰老过程,我们可以完全消除所有的老化症状。

因为,老化这种病是可医治的。

《可不可以不变老》第五章 健康长寿 从现在开始 DAVID SINCLAIR

第5章

健康长寿,从现在开始

每天,我都会收到来自世界各地的信,虽然数量起伏不定,但在我的研究或其他新近研究发表之后,信件总像潮水般从四面八方涌来。

人们会问:「我应该要吃什么?」

他们也会恳请我:「 请问我需要做些什么才能参加其中的人体试验?」

还有:「你能让我女儿养的仓鼠活久一点吗?」这可不是玩笑话。

有些信件特别让人难过,象是最近有位男士来信,希望能以他母亲的名义捐款给我的实验室,他母亲历经老化相关的病痛折磨多年后不幸去世, 他写道:「即便微不足道,我一定得要尽一己之力,防止同样的情况发生在别人身上。」

隔天,我收到另一位女士来信,她父亲刚诊断出患有阿兹海默症,她写信询问能否有办法让他加入任何研究,她恳求道:「我愿意做任何事,带他到任何地方,散尽家产也在所不惜,他是我唯一的家人,我无法想象即将发生在他身上的事。

不远之处确实存有希望, 但是对那些正在对抗老化肆虐的人而言,他们仍须继续与病魔缠斗,因为他们所生活的这个世界,大多数医生甚至从未想过人为何衰老,更遑论如何治疗衰老了。

本书所讨论的部分医学疗法及延寿的技术已经存在,有些则仍须等上数年,还有更多方法必须花费十年以上的时间,我们后续也会提及。

然而,即使无法接触到开发中的技术,不论是谁、住在哪里、年纪多大或赚多少钱,都能从现在开始学着与长寿基因为伍。

过去数百年来,诸如日本冲绳、哥斯达黎加尼科亚半岛 ( Nicoya )和意大利萨尼亚半岛( Sardinia )等百岁人瑞充斥之处,当地人便一直如此过日子。

你可能会意识到,这些都是作家布特尼( Dan Buettner )在2000年代中期对外介绍称之为「 蓝色宝地」( Blue Zone )的地区。许多人希望能效仿长寿之地的人民生活方式,从那时开始,大家主要关注的重点就在于蓝色宝地的居民饮食; 最终,这演变成所谓的「长寿饮食」( longevity diets)。 此类饮食主要着重在百岁人瑞遍布之地的饮食共通点。绝大多数的建议都是多吃蔬菜、豆类 ,和全麦食品,然后少吃肉、乳装品和糖。

以此为起点相当不错,事实上,可说是很棒的开始。一直以来,各界对于什么是智人的「最佳」饮食一直存在着广大分歧,即使是世上最顶尖的营养学家也不例外。可能原因在于,根本没有所谓的最佳饮食,人各有所别,因此,需要的饮食习惯也略有不同,有时甚至天差地别; 但是,另一方面,我们又非常相似,因而适用的共通原则也大致相同: 多吃菜、少吃肉,选择新鲜食物,而非加工食品。简单的道理我们都懂,但真要躬行实践却是大不易的挑战。

许多人不愿面对此一挑战,绝大部分是因为我们认为老化是人生必经之事,或迟或早,但我们总被教导,人终有一天会老去。

从前说到肺炎、流感、肺结核,和胃肠疾病时,也曾抱持如此看法。1900年时,上述四种疾病是美国近半数死亡人口的死因,而且,若你活得够久,几乎可确定其中一种疾病终究会找上你。

时至今日,极为少数的人因肺结核及胃肠疾病而死,因肺炎与流感夺走的性命,不到一百多年前的10%,多半的人是因年老体弱而死亡。

所以,这期间发生了什么变化?

因为论述框架改变了。医学进步、科技创新,与信息更加丰富引导我们的生活方式与选择,改变我们的想法,不再接受这些疾病是「命该如此」。

我们也不必接受老化就是命该如此。

然而,即便有人能迅速直接取得未来几十年促进健康长寿的最新药物与技术,到达理想寿命与健康寿命也不会像切换开关一样容易。

选择永远有好有坏,而这始于我们选择吃进身体里的东西。

还有,不吃的东西。

长寿建议:节制饮食

在我研究老化二十五年,并阅读上千份科学报告之后,你若要我提供一个确保健康长寿的可靠方法、一个你马上能探行并有助于长寿的行动,那就是少吃点。

这自然不是什么革命性的发现。远自古希腊医师希波克拉底时,当时的医生就大力鼓吹限制饮食的益处,但并不是像公元四世纪时基督教僧侣彭迪谷所建议的拒绝贪食(gluttony)的重大罪过,而是透过「有意的禁欲」( intentional asceticism )。

少吃并非要你营养不良或挨饿,这些都无益延年益寿,更别说会增加多少好日子了。但是,透过禁食,让我们有幸享有丰饶生活的身体偶尔处于匮乏状态, 无疑是有益于健康长寿。

希波克拉底深知此点,彭迪谷也是,科尔纳罗( Luigi Cornaro)也知道, 这位十五世纪的威尼斯贵族是自助手册(self-helpbook)之父。

科尔纳罗为旅馆老闾之子,经商致富后,大肆挥霍钱财,饮酒作乐, 纵欲寻欢。三十五岁左右,这可怜的像伙因为暴饮暴食、饮酒过量和纵欲而感到筋疲力尽,决心节制自己各方面的生活。关于他在做出此重大决定后的性生活详情如何,历史纪录有些含糊,但关于他进食与饮酒的习惯倒是记载详尽,他一天吃的食物不超过三百四十克,而且只喝两杯酒。

科尔纳罗在他的著作《节制生活第一讲》( First Discourse on the TemperateLife)写道:「 我已养成饮食或喝酒不完全满足食欲的习惯,永远留有摄食的空间。」

科尔纳罗发表了此份指南时, 年约八十多岁,而且健康状况绝佳,若没有如此有利的个人证据做为证明,令人信服其建议有可取之处,他关于简单生活有益的论述或许不会引起任何注意,据说他在1566年辞世时已快一百岁,有些消息甚至说岁数更高。

近期,巴黎医学院( Paris Medical Academy )院长圭尼奥( Alexandre Gueniot )教授于二十世纪之交时以限制饮食生活著称。他基于「飢饿有助于健康」的假设在当时并无任何科学证据支持,纯属个人直觉。据称因此遭到当代人讪笑,但最后他活得比其他任何人都久,最终享寿一百零二岁。

其他生物也适用的长寿法则

现代科学首度探索严格限制饮食的终身功效,始于第一次世界大战末期,当时长期合作的生物化学家门德尔( Lafayette Mendel )和奥斯伯恩( Thomas Osborne )与研究员费瑞( Edna Ferry )共同发现,早年因缺乏食物而发育迟缓的母鼠,其寿命比饱食的小鼠还要长。

现今知名的康乃尔大学教授麦凯( Clive McCay )利用前述1935年的研究证据,证明小鼠饮食中含有20%无法消化的纤维素(基本上就是纸板), 比起被喂食正常实验室食物的小鼠,寿命明显更长。接下来长达八十年的研究一再证实,无营养不良情况的热量限制( calorie restriction,CR)饮食有益于延长各种生物的寿命。此后,科学界也进行了数百项关于小鼠的研究,以试验热量对于健康与寿命的影响,研究对象主要针对公鼠。

即便是酵母菌,减少卡路里也有同样效用。我在1990年代末首次观察到,喂食少量葡萄糖的酵母寿命更长,而且其DNA格外紧实,大幅延缓了不可避免的ERC (染色体外rDNA环)累积、核仁爆炸与不育。

若此种情况只在酵母菌身上见效,那就只是有趣的科学观察。但是,我们已知啮齿类动物饮食受限时,同样也活得较久; 而且,后来发现果蝇也是如此。显然,此一遗传机制相当古老,也许甚至与生命本身一样久远。

在动物研究中,启动去乙酰酶机制的关键,显然是透过热量限制让生物处于危险边缘,意即只给予刚好的食物让身体足以健康运作,仅此而已。这非常合理,此做法可启动生存迥路,告诉长寿基因执行自太初以来就在做的工作,也就是强化细胞的防御力,确保生物在逆境中存活, 防止疾病与恶化,尽量减少表观遗传变化和减缓老化。

然而,显而易见的,想在受控制的科学环境中进行人体测试相当不易。可悲的是,历史上并不乏人类不得不禁食的状况, 只是那些时期通常涉及因粮食缺乏造成的营养不良。而要让一群测试对象长时间处于生理的危险边缘极具挑战,这将需要全面性的对照研究。

尽管如此,早在1970年代,就有观察性研究强烈建议,长期限制热量摄取有助于人活得更长久、更健康。

冲绳人为何比较健康?

1978年,在素来以百岁人瑞闻名的冲绳岛上,生物能量学研究人员香川靖雄( Yasuo Kagawa)发现,岛上学童摄入的总热量不到日本本岛学童的三分之二。除此之外,成年冲绳人也较精瘦,比本岛成年人摄取的卡路里量少了20%。香川靖雄指出,冲绳人不只活得更久,健康寿命也更长,且罹患脑血管疾病、恶性肿瘤,与心脏病的比例明显较少。

1990年代初,生物圈2号( Biosphere2 )研究实验提供了另一项证据。自1991年至1993年,八名受试者在此两年间居住在亚利桑那州南部、占地一点二公顷的封闭生态圆顶建筑里,仅能依靠自行种植的食物维生。只可惜受试者有些农艺不精,种植的食物并不足以维持一般的饮食习惯,虽然缺粮的情况不至于糟到让他们营养不良,但他们也确实时不时处于飢饿的状态。

其中一名囚犯(在此的「囚犯」指的是「实验对象」)刚好是来自加州的研究者沃尔福德(RoyWalford),他进行的「延长小鼠寿命研究」,至今依旧是老化领域新进科学家的必读资料。我毫无理由怀疑沃尔福德会破坏农作物,但这个实验与他的研究如此凑巧,正好让他有幸藉机在人体上验证他的研究发现。

由于受试者居住在圆顶之前、当中两年期间内,和之后都受到完整的医学监测,所以为沃尔福德和其他研究人员提供了一个独特机会来观察热量限制的数种生物效应。 他们在受试者体内观察到的生物化学变化,与沃尔福德在其热量受限制的长寿小鼠中所见,可说是相当接近,例如: 体重减少( 15%至20%), 血压下降( 25%),血糖降低(21%),和胆固醇下降(30%)等等。

近年,已有几项人体研究开始进行,但事实证明,要让自愿受试者减少食物摄取量,并长时间维持热量限制,是相当困难的事情。正如我的同事海尔布隆( Leonie Heilbronn )和拉福森( Eric Ravussin ) 2003年在《美国临床营养学期刊》( The American Journal of Clinical Nutrition)所写道:「当前关于非肥胖人士饮食热量限制的影响,缺乏充足且优质的研究信息。这反映出, 在有利于过度饮食的环境中,要进行长期研究的难处; 同时,在自由独立的人类身上进行此类研究也引发道德和方法论方面的疑虑。

2017年,《老年病学期刊》( The Journals of Gerontology)刊出一篇报告, 杜克大学研究团队说明他们如何限缩一百四十五名成年人的饮食卡路里,比一般推荐的健康生活所需热量减少25% ; 但由于人性使然,两年内实际达到的热量限制平均约为12%。然而,即便结果如此,仍足以让科学家从受试者的血液生物标记变化中有所发现,他们观察到受试者健康状况的显著改善与生理老化的延缓。

如今,有许多人拥护严格限制热量的生活方式; 约莫十年前,在禁食重新蔚为风潮之前,其中有些人曾来过我在哈佛的实验室。

当时,我询问阿芙里尔( Meredith Averill )和她丈夫麦葛洛辛( Paul McGlothin ) :「 你们不觉得这种生活方式很辛苦吗?不会时时感到飢饿吗?」当时两人是热量限制国际学会( CR Society International)成员,至今仍大力提倡热量限制饮食,他们将卡路里摄取量限制在一般医师推荐的75%,有时甚至更少。

麦葛洛辛回我:「一开始肯定会,但会慢慢习惯,我们感觉很棒!」

那天我们共进午餐时,麦葛洛辛向我们解释食用有机婴儿食品的优点,同时啜食一坨在我看来像柳橙糊的东西。而且,我还注意到他和阿芙里尔都穿着高领毛衣,但当时并非冬天,而我实验室里的人多半舒适地穿着T恤。

但是,他们的体脂非常少,自然需要更多温暖。

近七十岁时,麦葛洛辛的饮食显然并未减慢他的人生步调,当时他已是一家成功的营销公司执行长,还是前纽约州西洋棋冠军。不过,他的外表看上去并未比实际年龄年轻,我猜想多半是因为身体缺乏脂肪,因而暴露出皱纹; 但他的血液生化数据却恰恰相反。到了他七十岁生日时,从血压和低密度胆固醇,到静止心律和视力,他的健康指标都与一般年轻人无异。相较我们从热量限制小鼠的长寿研究发现,他的健康数据的确非常雷同。

恒河猴研究

目前已知关于终身热量限制对人体健康的影响,确实多半来自短期研究与传闻,但有位人类的近亲帮我们更深入嘹解此种生活方式的长期功效。

自1980年代开始,针对人类在遗传上的近亲一恒河猴,进行热量限制的长期研究,结果惊人且备受瞩目。在研究之前,恒河猴已知的最长寿命为四十岁。然而,该研究中二十只限制热量饮食的猴子,有六只达到此岁数,这相当于活到人类的一百二十岁。

要如此长寿,猴子不需一生都接受热量限制的饮食。部分受试的猴子饮食开始降低30%的热量时,年届中年。

热量限制即使在小鼠十九个月大时才开始,也就是相当于人类六十至六十五岁时才开始,依然有助于延长寿命。但是,愈早开始限制饮食热量,小鼠寿命增加的幅度就愈大。我们从这些研究与其他动物研究得知,热量限制与长寿的好处难以「脱钩」。不过,最好及早开始, 别晚过四十岁。毕竟从分子层面而言,年纪过了四十岁,身体就开始走下坡了。

可是,这并不表示热量限制就适合每个人。我以前的实习生安德森( Rozalyn Anderson ), 现今为威斯康辛大学知名教授,也是恒河猴研究著名的研究员, 甚至连她都说, 在她眼里,长期降低30%卡路里的低热量饮食犹如「疯狂饮食」。

话虽如此,也不见得人人都觉得这种饮食法很疯狂,尤其是热量限制经证明既可有效延长寿命,还能预防心血管疾病、糖尿病、中风和癌症。热量限制显然不仅是长寿方案,还是活力方案。

可是,许多人仍然难以接受此种饮食法,人得要有强大的意志力,才能抵挡家里冰箱的诱惑,或避免在工作时吃点零食。我们这一行有句老话说得好,就算热量限制无法使你长寿,至少也会让你感觉良好。

若真的敌不过口腹之欲,其实也没关条,因为愈来愈多研究证实,严格限制热量的益处也可透过另一种方式取得。事实上,此种方式甚至可能更好。

定期禁食

为了确保基因对食物短缺产生反应,不见得要一直维持飢饿的状态。毕竟,一旦习惯了压力,便毫无压力可言。

间歇性禁食( Intermittent fasting )经常被形容为健康方面的创新方法,意指维持正常饮食,但过期性不进食。但是,早在我来自加州大学洛杉矶分校的朋友隆戈( Valter Longo )大肆宣扬间歇性禁食的好处之前,过去一个世纪的大半时间,已有许多科学家在研究过期性热量限制的效果。

1946年,芝加哥大学研究人员卡森( Anton Carlson )和霍泽尔( Frederick Hoelzel )利用小鼠进行定期禁食的研究,他们发现每三天禁食一次的小鼠比起正常饮食的小鼠,寿命多出15%至20%。

当时,普遍认为禁食是让身体得以「休息」,但这和我们现在已知当身体缺乏食物而遭受压力时的细胞状况恰好相反。无论如何,卡森和霍泽尔的研究,都为不定期热量限制的长期效果提供了宝贵信息。

目前并不清楚这两位研究人员是否将他们所学应用到实际生活,但两人的寿命在同代人中都相对较长。卡森辞世时八十一岁;霍泽尔则活到七十四岁,而且他多年来拿自己做实验,包括为了研究某些物体得花多久时间才从身体排出,他吞下了砂砾碎石、玻璃珠,和滚珠轴承。

现今的人体研究证实,即使禁食的时间相当短暂,偶尔的热量限制依然能带来巨大的健康效益。

其中一个研究,受试者多数时间都饮食正常,但每个月有五天严格控制饮食,只能喝蔬菜汤、吃能量棒,和补给品。短短三个月的时间,维持「假禁食」饮食的研究对象体重下降,体脂减少,血压也降低了。

不过,最重要的是,受试者体内的类胰岛素生长因子( insulin-like growth factor1,IGF-1 )浓度较低。IGF-1为主要在肝脏内裂造的荷尔蒙。IGF-1与IGF-1受体基因变异与低死亡率和低罹病率相关,且经常在家族寿命超过百岁的女性基因中发现。

IGF-1浓度与长寿息息相关,根据美国纽约爱因斯坦医学院( Albert Einstein College of Medicine )研究学者巴席莱和徐有信( Yousin Suh)的研究,IGF-1影响重大,在某些情况下,甚至可用来准确预测一个人的寿命。

人瑞的「养生之道」

巴席莱和徐有信是遗传学家,专门研究百岁以上却无任何老化相关疾病的人瑞。此一独特群体是相当重要的研究族群,因为这群人提供了大家所希冀的老化模式,大家都不愿额外的年岁必须伴随多余的苦痛。

找到这个族群时,我们发现在某些情况下,吃进体内的食物是什么其实无关紧要,这群人身上带有的基因变异似乎让他们无论吃什么都处于禁食状态。任何认识百岁人瑞的人都能证明,想活到百岁,不用一生都做出完全正确的健康决定。

巴席莱的团队在研究近五百位超过九十五岁的德裔犹太人时发现,许多人的行为根本是反其道而行,背离医生长久以来建议我们避免的事,象是吃油炸食物、吸菸,还有终日久坐,大量饮酒。

巴席莱曾问过他的一位百岁研究对象,为何她硬是不愿听从医师建议戒掉吸了一辈子的菸。她苦笑道:「有四个医生告诉我吸菸会害死我,这下好了,他们现在全都死了,不是吗?」

有些人天生就是遗传的赢家,而我们其他人则得多下点额外工夫。不过,好消息是表观基因体具有可塑性,它并非数位,因此容易改变,我们可以透过生活方式来影响此种生物类比调控的表现。重点不只在于我们的饮食内容,而是饮食方式。事实证明,在希腊伊卡里亚岛( lkaria), 这个世称「人们忘记死亡的岛屿」的蓝色宝地,禁食行为与长寿密切相关,那里有三分之一的人口活到九十岁以上,每个年长的居民几乎都是希腊东正教的虔诚信徒, 而且严守宗教日历,当中要求某种程度的禁食达半年以上,意味着许多日子里,他们不能吃肉、乳制品或蛋,有时甚至也不能碰酒或橄榄油,对部分希腊人来说,这几乎与完全禁食没两样。

此外,许多希腊人在领取圣餐(HolyCommunion)前会遵守完全禁食一段时间的传统。

在其他知名的长寿宝地,如中国广西巴马县,当地人明明可以获得优质健康的食物,却选择每天长时间空着肚子。此地有许多百岁人瑞毕生都不吃早餐,他们通常在接近中午时吃每天的第一顿饭,然后傍晚时再与家人共享丰盛的晚餐。因此,他们一天经常有十六小时以上的时间没有进食。

在这些地方进行研究调查时,以及试图将禁食应用于现代生活时,我们发现有数十种热量限制方法更为持续可行,而且许多方式都探所谓定期禁食的方式,也就是不需要一直挨饿,偶尔利用飢饿感来刺激生存迥路。

长时间下来,有些饮食限制方式经证明比其他方式奏效。一种受欢迎的定期禁食方法是不吃早餐,然后晚点吃午餐(16: 8饮食法) ;另一种是每过选择两天吃少于75%的热量( 5 : 2轻断食法)。 假使比较有冒险精神,不妨尝试每周断食几天(吃停吃饮食法), 或仿效健康专家阿迪亚( Peter Attia),每月断食整整一周。

目前这些有益长寿和健康的各种模式正一一进行动物试验,人体研究很快也将进行。短期研究看来相当乐观, 我相信长期研究也将如此。然而,于此同时,只要不造成营养不良的情况,几乎任何定期禁食饮食法都可能有助于长寿基因发挥作用,带领你走向更长远、康健的生活。

此种饮食方式无需多花钱,甚至可以省钱。此外,若你不是爱放纵自己大吃大喝的人,每个月要禁食几天的成功机率或许较高。

然而,现代人的饮食习惯演变至今,对许多人来说,任何形式的禁食恐怕都行不通。

我尝试过热量限制饮食法,但无法坚持下去,饿肚子的感觉真不是开玩笑,而且,食物实在太诱人了。最近,我开始探取定期禁食法,每天少吃一、两餐, 不过,我得老实承认,这多半不是故意的,我只是忘了吃饭罢了。

摄取正确的胺基酸

截至目前,我们只讨论了透过限制饮食来启动生存迥路,但是,饮食内容其实也相当重要。

没有胺基酸的话,人很快就会死亡,胺基酸是构成人体各种蛋白质的基础。少了胺基酸,尤其是人体无法自行合成的九种必需胺基酸,我们的细胞将无法组成生命所需要的酵素蛋白。

肉类含有所有的必需胺基酸,是简单的能量来源,但并非毫无代价。实际上,代价相当高。姑且不论你对食肉在道德上的看法为何,肉对人体都是谋杀。

那么, 我们可以不吃蛋白质吗? 讽刺的是,蛋白质会让人产生饱足感,对小鼠而言也一样,还有成群需要营养的蝗虫也是如此,这便是为何他们会自相残杀。由此看来,动物生活中无法轻易限制饮食中的蛋白质,却不感到飢饿。

关于食用动物性蛋白质的害处,一般并无太大争议。一项又一项研究显示,以动物肉类为主的饮食,心血管相关疾病死亡率和罹癌风险较高。加工过的红肉尤其不利于健康,热狗、香肠、火腿,和培根也许美味无法挡,但同时也可能致癌,数百项研究指出,这些食物与大肠癌、胰脏癌,和前列腺癌有关。同时, 红肉内也含有肉硷( carnitine ), 肠道菌会将其转化为可能导致心血管疾病的化学物质氧化三甲胺( trimethylamine-N-oxide, TMAO )。

然而,这不代表吃点红肉就会害死你,过去狩猎探险者的饮食是混合了各种植物纤维和营养成分,并适度加入一些红肉和鱼类,但若想活得长寿又健康,你的饮食可能得看来象是兔子的午餐,而非狮子的晚餐。许多研究显示, 以更多植物性蛋白代替动物性蛋白时,总死亡率( all-cause mortality)皆大为降低。

从能量观点来看, 好消息是任何一种胺基酸都可从植物性蛋白中取得; 但坏消息是,有别于大多数肉类是完全蛋白质,任何特定植物通常只能提供有限的胺基酸。

尽管如此,从提供活力来看,仍算得上是个好消息。因为整体胺基酸供不应求,或单一胺基酸短暂缺乏,正好可让身体承受压力而启动生存迥路。

你是否还记得,当mTOR此种酵素受到抑制时,它会迫使细胞减少用于分裂的能量,并将更多能量分配到自噬过程, 回收受损与错误摺叠的蛋白质。我们在研究过的每种生物上都曾观察到,此种让身体低调沉寂的活动有益于延长生命力。

而接下来,我们将要嘹解的是,mTOR不仅受到热量限制影响,若想防止mTOR过于活跃或太常启动,尝试限制胺基酸摄取量也是个好办法。如此一来,想抑制此种特定的长寿基因非常简单,只要限制你的肉类与乳装品摄取量即可。

此外,愈来愈清楚的一点是,我们对必需胺基酸的需求并不尽相同。美国国家卫生研究院的德卡布( Rafael de Cabo)、密西根大学的米勒(Richard Miller)和哈佛医学院的米契(Jay Mitchell)多年来的研究发现,喂食小鼠较少量的必需胺基酸-甲硫胺酸( methionine ), 对启动身体防御机制特别有效,可避免器官在手术过程中缺氧,并使健康寿命增加20%。

我从前一位学生拉铭(Dudley Lamming)如今负责主持威斯康辛大学的一所实验室,证明了限制甲硫胺酸可帮助过胖的小鼠迅速摆脱大量脂肪。即便被拉铭称之为「沙发马铃薯」的小鼠持续进食且不运动,他们的脂肪依旧在一个月内减少了70%,且血糖数值也随之降低。

人体无法缺少甲硫胺酸,但我们能尽力限制摄入体内的含量。牛、羊、家禽、猪等肉类,和鸡蛋中含有大量甲硫胺酸; 反之,植物蛋白质里,此种胺基酸一般含量较少,正好足以维持生存,但不至于让你的肉身过于-自满。

精胺酸(arginine)和白胺酸(leucine)、异白胺酸(isoleucine)与缬胺酸(valine)三种必需胺基酸组成的支链胺基酸群( branched-chain amino acids )也是如此,同样可活化mTOR。这些胺基酸的低含量与寿命增加相关,在人体研究中,减少支链胺基酸群的摄取经证实可显著改善代谢指标。

少了这些胺基酸,人无法继续维持生命,但至少我们大多数人能设法少量摄取。我们可减少食用鸡肉、鱼类,和鸡蛋等多数人视为「优良动物性蛋白质」的食物,尤其当身体无需利用这些食物从压力或伤害中康复时更是如此。

上述说明听来似乎违背直觉,毕竟,胺基酸常被视为有益身体健康,事实也确实如此。以白胺酸为例,其众所周知的功用就是有助于增强肌肉,所以健身人士训练前、中、后狂饮的许多高蛋白饮品中,常见含有大量白胺酸。

但是,你的肌肉之所以能变得强壮,原因在于白胺酸活化了mTOR,而这基本上就是在告诉身体「现在时机不错,让我们关闭生存迥路」。 然而,长期下来,高蛋白饮或许会阻碍关闭mTOR路径提供长寿的益处。有一项研究从小鼠饮食中完全移除了白胺酸,证明了在短短一周内,小鼠体内的血糖浓度明显降低,而这也是健康状况提升的关键指标。所以,人体当然需要一点白胺酸,但只要少许对健康就能见效。

根据这些研究发现,或可解释为何素食者比荤食者罹患心血管疾病与癌症的机率要低得多,胺基酸摄取量减少因而抑制了mTOR并非唯一原因,低卡路里、高多酚,还有超越人类同伴的优越感,这些都有所帮助,除了最后一项以外,其他所有要素都有力地说明了为何素食者更为健康长寿。

即便低蛋白、富含蔬菜的饮食有助于延寿,但并不会因此提高我们的最高寿命,这是因为让身体处于营养逆境中,并不会让长寿基因充分发挥作用,还必须诱发一些肉体上的困境。若非如此,我们将错过进一步启动生存迥路的关键契机, 道理就像拥有一辆精美跑车, 但你只在遇日早晨开出一个街区就折返一样,长寿基因将可悲地处于无用武之地。

既然车子马力十足,我们的工作就只需预热个引擎,然后把它开出去兜风就行。

《可不可以不变老》第六章 长命百岁的良药

第六章 长命百岁的良药

—David Sinclair—

是什么破坏DNA和表观基因

少许的逆境或细胞压力,对表观基因体而言是有利的,因为有助于刺激长寿基因。一点逆境与压力可以启动AMPK、调降mTOR、促进NAD产生以及活化去乙酰酶基因, 这些都是人体的急难救助大队,让我们得以抵挡生活于地球上的正常耗损。

然而,关键词就在于「正常」一词。因为,凡说到老化:「正常」通常就已经够糟了。当去乙酰酶基因必须因应许多灾难,特别是那些导致双股DNA断裂的损害时,这些表观遗传讯号会被迫离开岗位,前往基因体中DNA受损之处,有时它们会回到原本位置,有时不会。

我们无法防止所有DNA损害,我们也不希望如此,因为这对免疫系统功能或甚至稳固记忆都至关重要,然而,我们确实希望能预防额外的破坏。

而且,生活中确实有许多额外伤害存在。

首先是香菸。对表观基因体来说,没有太多糟糕的罪行比得上成千.上万的吸菸者每天将致命的化学混合物吸入体内。吸菸人士看来似乎老得较快,这是因为他们确实老得比较快。吸菸导致的DNA损伤让DNA修护大队的成员日以继夜工作,结果可能造成表观遗传不稳定,进而引发老化。

我可能不是第一个说这件事的人,但还是值得重申一吸菸不是无害的私人活动。香菸烟雾里所含的芳香胺会破坏人体DNA,而二手菸里的含量又是一手菸的五十至六十倍。所以,倘若你有吸菸的习惯,最好尝试戒菸。

你不吸菸吗?非常好,但即便没有菸,也还有其他灾害。在许多发达国家中,甚至在愈来愈多发展中国家,我们基本上是笼罩在破坏DNA的化学物质当中。在部分地区,特别是人车居多的都市,光是呼吸就足以对DNA造成额外损害。

除此之外,塑胶装品中的多氯联苯( PCB )和其他化学物质也值得警惕,包含许多塑胶瓶与外带容器 (避免微波这些物品,会释放更多多氯联苯)。 接触偶氮染料也对DNA有害,象是用于烟火到家庭打印机的黄墨水都含有的苯胺黄。还有有机卤化物,一种含有取代卤素原子的化合物,常用于溶剂、脱脂剂、杀虫剂和液压液,也会对基因体造成严重破坏。

任何心智正常的人当然不会刻意摄取溶剂、脱脂剂、杀虫剂,和液压液。然而,我们刻意吃、喝的某些食物里,常常存在着许多伤害人体的物质。

过去五十多年来,我们已知亚硝酸钠处理过的食物里含有氮-亚硝基化合物 ,其中包含某些啤酒、多数腌制肉品, 特别是培根。此后数十年间, 我们缭解到这些化合物是强力致癌物 ; 此外,我们也逐渐嘹解, 癌症只是亚硝酸盐引致的苦难开端,因为亚硝基化合物也会造成DNA断裂,让已经过劳的去乙酰酶持续工作。

然后,还有辐射。任何自然或人为辐射来源,像紫外线、X光、伽玛射线,和家庭氡气( radon,氡气是肺癌的第二大病因,仅次于吸菸)都会导致额外的DNA损伤, 因而需要召集表观遗传修复大队。

事实上,身为经常为工作往返各地的空中飞人,我每过一次安检,就会思及此事。当前关于机场安检扫描机的研究多半表示,安检设备应该不会对人体DNA造成巨大破坏,但是,却鲜少有人讨论过其对于表观基因体和老化过程的长期影响。

若将小鼠重复暴露于安检设备下, 两年后会是如何,关于此点至今从未有人测试。从ICE小鼠上,我们嘹解到想加速老化,唯一需要的就是挑弄染色体。我明白毫米波扫描机的辐射远比过去机型还低,机器 一旁站的安全人员也告诉旅客说,辐射量大约「与飞行相同」。可是,做为一个飞行数百万哩的人,我何必让伤害加倍? 任何时候只要可以,我都会走快速安检通道或直接要求搜身检查(patdown)。.

综合上述,若你要完全避免DNA断裂,以及伴随的表观遗传影响简直不可能。我得说,完全正确。复制DNA此一自然且必要的行为会导致DNA断裂, 每天人体内都有数兆个DNA断裂;除非你住在深海底的铅盒里,否 则无法避开氡气粒子或宇宙射线; 而即使你准备搬到荒岛,你吃的鱼体内可能也含有汞、多氯联苯、多溴二苯醚、戴奥辛,和氯化农药,这些都会破坏你的DNA。身处于现代世界,即使你能遵循最「自然」的生活方式,这种DNA破坏也在所难免。

无论你现在几岁,即使还是青少年,DNA毁损都已经发生。DNA受损会加快你的生理时钟,不论处于哪个人生阶段都深受影响。胚胎和婴儿会经历老化,那么,六十、七十,和八十多岁的人呢? 那些已经体弱到无法限制热量、跑步或在寒冬里做雪天使的人呢? 对他们来说, 为时已晚了吗?

不尽然。

可是,假使所有人都要活得更久、更健康,无论现阶段经历的表观遗传变化多大和老化情况如何,我们可能都需要一些额外帮助。

所以,我们不得不依靠一些可以让我们长命百岁的良药。

延长人类生命的梦想并非始于二十一世纪初,就像人类飞行的梦想也不是二十世纪初才开始。科学并非开端,故事才是一切的滥觞。

从苏美国王吉尔伽美什(Gilgamesh)开始,据说他统治乌鲁克(Uruk)王国长达一百二十六年,到希伯来圣经里的族长麦修撒拉( Methuselah), 传闻他活到九百六十九岁高寿,这些人类的神圣故事都证实了我们对长寿的深切渴慕。然而,除了神话和寓言以外,我们并无科学证明任何人可成功延寿超过一世纪。

假使无法深入嘹解生命的运作方式,延长寿命可说是希望渺茫。我和同事相信我们终于掌握了此方面的知识, 尽管仍不甚完美。

1665年,「 英国的达文西」, 也就是虎克( Robert Hooke ), 出版《微物图诘》(Micrographia)中记录他发现软木树皮里的细胞。虎克的发现带领人类进入了生物学的新时代。

但是,几世纪过去了,细胞在分子层次上究竟如何运作,我们依然毫 无线索。这方面的知识,得等到显微镜、化学、物理学、遗传学、奈米工程,和演算能力等科学与技术皆大幅开展之时,才油然而生。

为了嘹解老化如何发生,我们必须往下进入次细胞的奈米世界,向下前往细胞,穿过外膜,进入细胞核。从那里,我们继续向下探索胺基酸和DNA,从这个尺度来看,人为何无法长生不死便一目嘹然了。

在我们从奈米的规模了解生命之前,即便人为何活着都是一个谜。就算是杰出的奥地利理论物理学家、量子物理的先驱薛定谔( Erwin Schrodinger ) ( 没错,就是他提出 了那只既死又活的猫有关的想象实验), 在他试图嘹解生命的运作时, 也被弄得困惑不堪。1944年,他一筹莫展地宣称生命物质「 可能涉及迄今未知的其他物理定律」」。这是他在当时所能得出最好的结论。

薛定谔1944年出版了《生命是什么?》( What is Life?) ,然而,接下来数十年里,世界快速发展。时至今日,对于他的提问,我们即便尚未完整解答,但也已相当接近了。

解释生命的运作并不需要新的物理定律。从奈米规模来看, 生命的运作仅是一连串有序的化学反应,浓缩与组合通常不会组合的原子,或分解原本不会分解的分子。生命运用酶这种蛋白质做为电玩小精灵( Pac-Man )来完成这些活动,而酵素则是由不同胺基酸结合形成环状及层叠片状的肽链所组成。

酵素透过偶然的分子运动使生命得以运作。你活着的每一秒,体内数兆个细胞中,每个细胞里就有成千上万个葡萄糖分子被葡萄糖激酶( glucokinase )捕捉,此种酵素可将葡萄糖分子结合至磷酸根上,进一步加以分解,藉此产生能量。而产生的能量多半为核糖体所用,核糖体是RNA和蛋白质形成的复合物,其主要工作就是让胺基酸依特定的排列顺序结合,生成新鲜的蛋白质。

这种说明是不是让你有点昏昏欲睡? 你并非唯一如此的人,而且这也不是你的问题。我们科学家身为老师,把酷炫的科学变得枯燥乏味,顺势帮了社会一个大倒忙。教科书和科学论文把生物学描绘成静态、平面的二维世界,化学物质被画成棒状,化学反应途径以箭头表示,DNA是线条,基因是矩形,酵素是椭圆形,细胞被绘制得比实际大数千倍。

然而,一旦嘹解细胞实际运作的原理,便知道它们是世上最神奇的事物。在教室里传达此种奇绩的难度在于,细胞存在于四维世界,且以人类无法感知或难以想象的速度与规模四处移动。秒和毫米之于人类,是时间和空间的极小单位; 但是,对于直径约十奈米、每千万亿分之一秒震动一次的酵素而言,一毫米相当于一座大陆,一秒等于一年以上。

混乱的必要

以触酶(catalase)为例。触酶是一种普遍存在、大小一般的酵素,每秒可分解超过十万个过氧化氢分子。大肠杆菌内可容纳一百万个触酶, 而一百万个大肠捍菌又相当于针头大小。这些数字不只难以想象,简直难以置信。

每个细胞里, 共有七万五千种像触酶一样的酵素,全都放在一个微硷的细胞液海里摩肩接踵。以奈米尺度来看,细胞液为黏胶状,分子间的活动可说比五级飓风更剧烈,分子以相当于每小时约一千六百公里的速度彼此碰撞。其中只有千分之一的碰撞可以产生酵素反应,在奈米尺度下,这样的反应每秒也可以发生数千次,足以维持生命。

这似乎听来混乱不堪, 情况也确实如此,但我们需要这种混乱,秩序才能浮现。少了这种混乱,必须互动才能维持生命的分子无法找到彼此,发挥作用。人类的去乙酰酶酵素SIRT1便是最佳范例。

SIRT1上精准的震动槽会紧紧结合NAD分子与它想从其剥除乙酰基的蛋白质,如组蛋白或FOXO3,此二个被捕捉在一起的分子会立刻发生反应,之后SIRT1将去乙酰基的蛋白释放,同时放出维生素B3和乙酰化腺嘌呤核糖( acetylated adenine ribose ), 这 些会再被回收成为制造NAD的原科。

更重要的是,现在标靶蛋白已经移除了牵制它的乙酰基标记,组蛋白因而可以更密实地包裹DNA,使基因沉寂; 而FOXO3在脱离束缚之后,可转而启动保护型基因的防御机制。

倘若混乱结束,而人体酵素突然停止作用,我们都将在几秒内死亡。没有能量和细胞防御力,就不会有生命。

「幸存的勇者」永远不会从一团残渣中脱颖而出,其后代也永远无法理解本页上任何文字。

由此可知, 根本上而言,生命相当简单。人之所以存在,恩典来自于混乱衍生而出的秩序。当我们举杯庆贺生命之时,实在也应举杯感谢酵素。

研究生命的运作至此程度,我们同时也嘹解到一件相当重要的事实,诺贝尔物理奖得主费曼( Richard Feynman )也曾简洁有力说道:「 生物学至今从未发现任何线索指出死是必然,对我而言,这意味着死亡并非完全不可避免,生物学家终究会发现造成人类此种悲剧的原因,一切只是时间迟早的问题。

费曼所言不假,生物学、化学,或物理定律中无一指出生命终将结束。老化确实是信息熵( entropy,即混乱的程度)的累积,因为信息遗失导致身体失序。但是,生物并非封闭系统,只要能保存关键的生物信息,并从宇宙他处汲取能量,生命就有可能长长久久。

当然,这并不表示我们明天就能永垂不朽, 就像1903年12月17日莱特兄弟成功飞行之后, 我们也不可能隔天就登陆月球一样。科学不断向前迈进- 一小步或一大步,但无论如何, 一次始终只能迈出一步。

不过,有件了不起的事,从吉尔伽美什和麦修撒拉时开始,甚至早在「幸存的勇者」的时代 ,我们就已获得了初步进展。而且,过去几世纪以来,甚或更早之前,我们就已发现利用化学分子调节酵素的方法,也就是我们称其为药物的物质。

既然知道了生命运作的方式,而且拥有从遗传和表观遗传上改变生命的工具,便能在古老智慧的基础上更上一层楼。要延长人类的健康寿命,最简单的办法就是利用目前已知有助于减缓人类老化的各种药物。

世界上最棒的复活节彩蛋

雷帕努伊( RapaNui)是一座偏远的火山岛,位于智利以西约三千七百公里处的复活节岛。岛上最知名的,是近九百座环绕岛屿排列的巨头雕像。不过,这座岛屿的另一个故事,关于它如何成为世上最有希望的延寿分子来源,同样也应为世人所知,或许有天能够家喻户晓。

1960年代中,一组科学家前往复活节岛。这群研究人员不是前来找寻摩艾雕像起源的考古学家,而是一群生物学家,前来寻找当地特有的微生物。

在岛上一个著名巨型头像下的土壤中,他们找到一种新的放线菌( actinobacterium ), 此单细胞生物是吸水链霉菌( Streptomyces hygroscopicus)。 当药物研究人员塞加尔( Suren Sehgal )将其从土壤样本分离出来后,旋即发现此种放线菌会分泌一种抗真菌的化合物,塞加尔将其命名为雷帕霉素(rapamycin),以此纪念发现此化合物的岛屿。

塞加尔开始寻找加工处理此化合物的方法,以做为治疗香港脚等霉菌感染问题的潜在药物。当时看来,此种化合物似乎大有可为, 但是1983年时,塞加尔在蒙特娄工作的实验室被关闭,他被指示负责销毁该化合物。

可是,他办不到。所以,他从实验室偷偷带走了几瓶细菌,将其存放在家里的冰箱,直到1980年代末,他终于说服在新泽西州他的新实验室主管让他继续研究此种细菌。

不久之后,研究人员发现雷帕霉素是一种有效的免疫抑制剂。原先要开发为抗真菌药物的雷帕霉素,因为此一发现而终止了原本的研发方向,毕竟治疗香港脚,方法多得是,而且也不用以免疫力下降做为代价,此发现为科学家提供了一个新的研究方向。

在1960年代,研究人员已经知道器官移植失败,最常见的原因是受赠患者身体产生排斥。雷帕霉素能否降低免疫反应,以确保移植器官被接受?

答案确实可以。

正因如此,若你前往复活节岛朝圣,会看见吸水链霉菌被发现的地点旁竖立了一块小匾,上面以葡萄牙文写道:「此处为1965年1月的土壤样本探集处,该样本使雷帕霉素得以问世,为需要器官移植的病患开启了全新的时代。」

我怀疑也许那里很快就要立一块更大的牌匾。吸水链霉菌的发现推动了大量研究,其中许多研究仍在进行中,而部分研究可能会延长无数人的生命。近年来,我们已经很清楚雷帕霉素不只是抗真菌的抗生素,也不仅仅是一种免疫抑制剂,它有可能是最有希望延长寿命的化合物。

我们之所以得知这些,主要透过世界各地的实验室对各种模式生物进行的实验。正如我本身的研究多半始于酵母实验一样,为了嘹解雷帕霉素的功用,许多初步研究工作也都是在啤酒酵母上完成的。一 般来说,若将两千个正常酵母细胞放入培养皿,六过后只有少数依然存活; 但是,如果馄食这些酵母细胞雷帕霉素, 六过内大约半数会依旧强健。该药物还可刺激NAD产生,因此增加酵母母细胞产生的子细胞数量。

给喂食果蝇雷帕霉素,其寿命可增长约5%。在小鼠正常寿命的最后几个月时给予小剂量雷帕霉素,可延长其寿命9%至14%,主要取决于其性别是公是母,换算成人类寿命大约是十年的健康生活。

我们一直以来都知道, 父亲产龄较高是下一代罹患疾病的风险因子,这正是表观遗传的影响力。可是,使用雷帕霉素进行治疗的小鼠扭转了此趋势。德国神经系统退化疾病中心 ( German Center for Neurodegenerative Diseases)的研究团队抑制了年迈公鼠所生的小鼠的mTOR,父亲年纪大的负面影响就消失了。

想知道世上显要的科学仲裁者,如何看待TOR的潜力以及改变世界的mTOR抑制剂吗?

发现酵母菌TOR的三位科学家: 赫特曼(JosephHeitman)、霍尔(MichaelHall)和莫瓦(Rao

Mowa ), 名列许多人心目中诺贝尔生医奖的热门候选名单。而我对岸的麻省理工学院同事萨巴蒂尼( David Sabatini )发现了mTOR,荣获了科睿唯安引文桂冠奖( Clarivate Citation Laureate ), 因为他的研究工作在许多同行评阅的顶尖期刊中被引用次数最多。自2002年以来,科睿唯安的名单已预测出超过四十多位诺贝尔得主。

然而, 雷帕霉素并非万灵丹。使用雷帕霉素增长寿命的动物,不见得过得比寿命较短的同伴更好。长期服用高剂量的雷帕霉素会对肾脏造成损害; 而它也会抑制免疫系统。

尽管如此,这不表示抑制TOR行不通。小剂量或间歇性服用此种药物或许安全无虞,用于小鼠身上,可有效延长寿命,人类使用则可显著改善老年人对流感疫苗的免疫反应。

目前有数百名来自TOR抑制领域的研究人员在大学和生技公司工作,致力于找出「雷帕霉素类似物」( rapalogs), 此类化合物在TOR上的作用肪式类似雷帕霉素,但特异性更高而且毒性更低。

从事此研发领域的人员素质,让我们难以预期TOR抑制可成为提升人类健康与活力的途径。即使雷帕霉素类似物这个办法行不通,仍有其他药物,经证明可以既有效又相对安全地延长命。

花小钱长命百岁

山羊豆( Galega officinalis) 是一种可人的花朵,成串精缴的紫色花瓣,看来彷佛在向世界致敬一般。

不过,山羊豆不是太好听,它有个更为迷人的别名, 称为法国丁香( French lilac)。 羊豆的化学成分中富含胍( guanidine ), 几世纪以来在欧洲一直被用为草药。胍是人类尿液中微小的化学物质,可做为蛋白质代谢的健康指标。1920年代,医师开始以胍为药方,用来降低糖尿病患的血糖。

1922年,十四岁的男孩汤普森( Leonard Thompson )在多伦多一家医院垂死挣扎,他成为第一位 接受新型胰肽激素注射治疗的糖尿病患,此种激素在动物研究中成效卓著。两个星期后, 他又接受了一次注射,病况明显获得改善,消息也旋即传遍全世界。

第一型糖尿病之所以发生,是由于胰脏无法分泌足够的胰岛素提醒人体注意体内糖分, 现在普遍透过补充胰岛素来治疗。但是这场仗还未结束。

第二型糖尿病即所谓的老化相关糖尿病,发生情况通常是胰脏有能力分泌裂造足够的胰岛素,但身体无法有效利用胰岛素。全球有9%的成年人患有此类糖尿病,需要一种药物来恢复人体对胰岛素的敏感性,以便细胞吸收并利用血液中的糖分。

这点至关重要,原因至少有二,一是治疗有助于使过度疲劳的胰脏得到休息,另外,也可防止血糖随意攀升,糖化体内的蛋白质,造成损伤。近期研究显示,高血糖也会加快表观遗传的计时。

由于现代生活久坐的时间日益增加,以及全球各大超市贩售大量的甜食 ,每年有三百八十万人因血糖过高而早死。而且,死亡历程一点也不痛快或仁慈,而是一种令人恐惧的方式,包括失明、肾衰竭、中风、开放性脚伤,和截肢。

1950年代中期,药剂师艾隆( Jan Aron )和史特恩( Jean Sterne )医师思索第二型糖尿病的治疗时,这两个法国人本来就应当很熟悉自己祖国如此普遍的紫色植物,决定重新研究法国丁香衍生物能否对抗连胰岛素也无法治疗的第二型糖尿病。

防癌、减重、抗忧郁

1957年,史特恩发表了一篇论文,证实口服二甲双胍( dimethyl biguanide )用于治疗第二型糖 尿病的功效。此后,如今常称为「metformin」的二甲双胍,成为全球最广为服用且有效的药物。

世界卫生组织的「 必需性药品清单」( Model List of Essential Medicines )针对世上最普遍的疾病列出了最有效、安全且最具成本效益的疗法,二甲双胍名列其中。

二甲双胍是一种通用药物,世上大多数地区,患者每月花费不到五美元就可取得。除了极为罕见的乳酸中毒外,最常见的副作用就是胃部不适,许多人会服用膜衣锭型的药物,或与牛奶或餐点一起服用, 藉此减轻副作用。

不过,即使这些方法不管用,轻微不适感还是附带了一些好处,象是可以阻止患者暴饮暴食。

在这场关于延长生命的对话中,糖尿病药物扮演了何种角色? 若非几年前研究人员注意到了一个奇怪现象,也许根本就无关紧要,研究人员发现服用二甲双胍的人,活得特别健康,而且似乎与二甲双胍对糖尿病的影响无关。

德卡布在美国国家卫生研究院的实验室也显示,即使是非常低剂量的二甲双胍,也有助于延长小鼠寿命近6%。尽管有人认为,之所以有此效果,主要是由于体重减轻的缘故。

但是 ,不论原因为何,这相当于增加五年的人类健康寿命。而且,重点在于健康,小鼠的低密度脂蛋白胆固醇(LDL )降低了,体力也获得改善。随着时间过去,出现愈来愈多证据。二十六项使用二甲双胍治疗啮齿动物的研究中,就有二十五项证明其有防癌的功用。

如同雷帕霉素一样,二甲双胍可以模拟热量限制的功效,但并非透过抑制TOR,反而是以控制粒线体的代谢反应,减慢细胞发电站将大量营养剂转换为能量的过程。结果就因此启动了AMPK,此种酵素最广为人知的功用就是它能因应能量过低的情况,并恢复粒线体功能。同时,二甲双胍也能活化我实验室最爱的蛋白质SIRT1。除了这些益处以外,二甲双胍还可抑制癌细胞的新陈代谢,增进粒线体活性,并清除错误摺叠的蛋白质。

一项针对四万一千多名六十八至八十一岁的二甲双胍使用者所进行的研究,得出的结论是二甲双胍可降低失智症、心血管疾病、癌症、衰弱症,和忧郁症的发生机率,而且幅度并不小。

其中一组已经身体衰弱的受试者, 使用二甲双胍九年,失智症机率降低了4%, 忧郁症降低了16%,心血管疾病降低了19%,衰弱症降低了24%,癌症则降低了4%。

在其他研究中,二甲双胍对癌症的防护作用甚至远大于此。虽然并非所有癌症都会受到抑制(前列腺癌、膀胱癌、肾癌,和食道癌似乎较为顽强),但超过二十五项研究显示出二甲双胍强大的保护作用,有时降低的风险高达40%,功效最为卓著的是预防肺癌、大肠直肠癌、胰脏癌,和乳腺癌。

这些可不光只是数据而已,而是许多人单单使用一种安全的药物、生活便可大幅获得改善, 而花费甚至比一杯难喝的咖啡还便宜。

就算二甲双胍只有可以减少癌症发生这项功用,依然相当值得广开处方。

在美国,一生中被诊断出罹癌的风险超过40%。但是,除了预防癌症的直接功效外,二甲双胍还有一个额外的好处,多数人不曾想过的长寿带来的副作用,就是年过九十以后,死于癌症的机率大为降低。当然,人依旧会死于其他疾病,但与癌症相关的巨大苦痛与成本将可能大幅减轻。

二甲双胍的优点就在于它能影响许多疾病。二甲双胍透过AMPK活化的力量, 能促进NAD产生, 启动去乙酰酶和其他整体抗老的防御机能,亦即启动引发身体病况上游的生存迥路,明显减缓表观遗传信息遗失,控制新陈代谢,所有器官因而得以更年轻、更健康。

我们多半会认为,具有二甲双胍这种效用的药物也许经过数年才能产生明显可见的抗老功效,但或许并非如此。

一项健康自愿受试者的小型研究报告, 在服用一颗八百五十毫克的二甲双胍药丸后仅十小时,血液细胞的DNA甲基化年龄就发生了逆转,后续一周内继续服药, 效果可以维持不变。当然,想要确定二甲双胍长期服用能否真的延缓老化时钟,我们仍然需要更多的受试者与更多的研究。

在大多数国家与地区,二甲双胍尚未被列为抗老药物,但对全球数亿的糖尿病患者而言, 这算不上难以取得的处方。在泰国等地,甚至只要走进药房就能买到二甲双胍,每颗只需几美分;然而,在其他地方,即使有糖尿病前期( prediabetes )的征状,要说服医生开二 甲双胍给你也有难度。

若你一直都很养生,体内超过93.5%的血红素便不会不可逆地与葡萄糖结合,这意味着你的血红素主要是HbA1,而非HbA1c,那你可就不走运了,因为绝大多数医师不清楚我刚才分享的数据,而且就算他们知道了,也不认为老化是一种疾病。

以色列裔美籍遗传学家巴席莱,是服用二甲双胍并率先评估其对人类衰老长期影响的人。他与其爱因斯坦医学院的同事共同发现了类胰岛素生长激素受体中数种影响长寿的基因变异,这些基因变异控制了FOXO3、胆固醇基因CETP,和去乙酰酶基因SIRT6。而这些基因变异似乎帮助德裔犹太血统的幸运儿在年过百岁后依然健康。

比起表观基因,基因确实仅有次要作用;尽管如此,从数位的层面来看,有人似乎天生在遣传上就为长寿做好了准备,无论他们的生活方式如何,都能享有更长的寿命,部分原因在于基因变异稳定了表观基因体,防止类比信息随时间流逝。

不过,在巴席莱眼里,这些人与其说是赢家,更象是一种标记,他们代表了其他人多半也拥有长寿健康的潜力。他最爱指出的是,即使我们永远无法将寿命延长超过一百二十岁,我们也知道一百二十岁是可能的。他告诉我:「所以,对我们多数人而言,还有四十多年的好日子可过。」

二甲双胍可延缓老年常见疾病发生,主要方式就是解决根本问题,亦即解决老化,因此,巴席莱正率先推动二甲双胍成为首度被批准用于抗老的药物。他和同事目前正在进行「二甲双胍抗老化」( Targeting Aging with Metformin , TAME )研究计划,若他们能在研究中证明二甲双胍具有可衡量的益处,美国食品药物管理局已同意考虑将老化视为可治疗的疾病。如此一来,原本视老化为「命该如此」的世界将全然改观,成为一切结束的开始。

巴席莱深信这一天终将来临,他预测传统希伯来祝福语「 Ad me’ah ve-essrim shana」或「 祝你活到一百二十岁」很快将需要更新,因为这将不再是长寿的祝福语,而只是普通平均寿命的祝福。

乙酰酶活化剂,吃就对了!

回到1999年,我们在麻省理工学院葛兰特实验室里发现去乙酰酶为长寿途径的故事,愈来愈备受瞩目。

我们终于找到了导致酵母细胞衰老的分子因素, 也是所有物种的首例。科学家发表了展现自己聪明才智的论文后会有种飘飘然的成就感,我们依然沉浸其中。在各种激发科学界想象力的著名论文中,我们报告了酵母之所以衰老,是由于Sir2远离交配型基因,以处理DNA断裂及随后发生的各种基因体不稳定情况。

我们证明了添加额外的SIR2基因可稳定rDNA并延长生命。我们将基因不稳定与表观遗传不稳定的关联连结在一起,并找到世上第一个真正的长寿基因,而且酵母不用为了得到它的益处而挨饿。

但是,比起在更复杂的生物体内加入基因,将额外的基因剪接到单细胞生物中可说是容易许多,从道德上来说,也不复杂。这便是为何我与其他研究人员进入了一场科学竞赛,竭力寻找如何不插入额外的去乙酰酶基因,便能提高哺乳动物去乙酰酶活性的方法。

此时此刻,所谓的科学全凭逻辑猜测和老派的运气了。因为,当前已知的化学物质就超过了一亿种,我们要从何着手?

值得庆幸的是,霍维兹( Konrad Howitz )恰好负责此事。当时,这位康乃尔大学毕业的生物化学家是宾州生技公司( Biomol )的分子生物学总监, 该公司为生命科学研究人员供应各种化合物。

研究SIRT1酵素的科学家日益增加,霍维兹希望寻找能够抑制此种酵素的化合物并将其出售。在评估各个角逐的竞争者中,他发现了两种化合物非但不会抑制,反倒刺激了SIRT1的活性, 使其作用速度提高了十倍。

此一发现完全是机缘凑巧,不仅是因为他期望找的是抑制剂,而是酵素活化剂在自然界中非常罕见。正因如此稀有,大多数装药公司发现后甚至不会持续探讨,因为他们通常会认为这肯定是哪里出了错。

第一种会活化SIRT1的化合物,或称乙酰酶活化剂( STAC),是一种名为漆黄素( fisetin)的多酚,可让草莓和柿子等植物具有颜色,现在知道它还能杀死衰老细胞。第二种是称为紫铆花素( butein)的分子,存在于许多开花植物及有毒的中国漆树中。此两种化学物质对SIRT1都有显著效果,只是并非那种可瞬间活化SIRT1到足以深入研究的程度。

霍维兹将初步研究结果拿给生物分子公司的创办人暨科学总监奇普金(RobertZipkin)看。奇普金本身是一位具有化学结构百科知识的杰出化学家和企业家, 他看完后说:「 漆黄素和紫铆花素? 你知道这两个分子长什么样子吗?它们的结构有部分重叠: 透过桥接的两个酚环。你知道谁也有同样结构吗?–白藜芦醇( Resveratrol )。」

2002年时,抗氧化剂风行一时。它们或许并非如某些人认定的是抗老与保健的灵丹妙药, 只是这点目前也还不确定。其中一种抗氧化剂,由波兰马克钦科夫斯基医学大学( Karol Marcinkowski University of Medical Sciences )、 现为波兹南大学( Poznan University of Medical Sciences )的科学家所发现的,就是白藜芦醇 。

白藜芦醇是一种在红酒中发现的天然分子,许多植物在面临压力时会分泌此种化学物质。部分研究人员认为,白藜芦醇或可解释所谓的「 法国悖论」( French paradox), 即法国人饮食中饱和脂肪吃得相对多,象是奶油和起司等等,但心脏病发病率却较低。

奇普金猜测白藜芦醇可能拥有类似漆黄素和紫铆花素的效果,结果完全正确。当我在哈佛实验室研究白藜芦醇时,发现它的效果甚至远胜过其他的两个分子。

《可不可以不变老》第七章 长寿的意义

第七章 长寿的意义

酵母的老化通常以母细胞分裂产生子细胞的次数来衡量。多数情况下,酵母细胞死亡前会分裂约十五次。实验需要大约一星期的时间,我们一边用显微镜观察固定住的母细胞有没有分裂出小的子细胞,同时用显微操作把分裂出来的子细胞剔除,等待下一次的分裂,如此计算酵母菌的寿命。为了不让实验中断休息,我甚至在自家餐桌上凑合了一个简单的实验室。

在那里,我观察到了一个不可思议的现象,以白藜芦醇喂养的酵母比正常酵母略小,生长速度稍慢,死亡前平均达到了三十四次分裂,有如受到热量限制一般。换算成人类寿命,这相当于多出五十年生命。同时,我们也发现酵母的最高寿命增加了,白藜芦醇喂养的酵母分裂次数不断超越三十五次。

我们将白藜芦醇用于缺乏SIR2基因的酵母细胞,结果毫无效果; 我们在限制热量的酵母上进行测试,发现寿命也没有进一步增加,表示该路径已经被启动。白藜芦醇的作用就是运用热量限制的原理来延长酵母菌的寿命。

这听来彷佛是笑话的笑点–我们发现了一种可以模拟热量限制的物质,不但能延年益寿又不用挨饿,而且还是在红酒中找到的。

压力大的植物给我们的礼物

葡萄和其他承受压力的植物会大量生产白藜芦醇, 获知此点让我和霍维兹着迷不已。除此之外,我们还嘹解到,感到压力的植物会大量制造其他促进健康的分子及相关的化学衍生物;我们从葡萄获得白藜芦醇,从柳树皮获得阿司匹灵,从丁香获得二甲双胍,从绿茶获得儿茶素,从水果中获得槲皮素,从大蒜获得大蒜素。

我们认为,这些是异质激效作用(xenohormesis)的证据,此概念意指面临压力的植物会自行产生化学物质,告诉本身细胞保持沉寂以维持生命。植物也有生存迥路,我们推测 ,人类或许已经演化出能够感知植物在压力下做为早期预警系统所产生的化学物质, 提醒我们的身体也要保持警惕。

若所言属实,这意味着在自然界寻找新药时,我们应该要从压力大的事物着手,象是压力大的植物、真菌,或甚至肠道中压力大的微生物组( microbiome )。

同理可证,食物也是如此,承受压力的植物具有更高浓度的异质激效分子,可能有助于人体启动生存迥路。最好寻找多彩的植物,因为异质激效分子通常是黄色、红色、橙色,或蓝色,另一个好处是,它们往往也比较美味。

世界上最好的葡萄酒产于干燥、阳光直射的土壤 ,或是对压力敏感的品种,如黑皮诺; 你可能猜想得到,它们也含有最多白藜芦醇。最可口的草莓都是在供水有限的压力下生长出来的; 任何种过叶菜类的人都知道,长得最好的生菜常是生长于冷热天气交替侵袭的环境。

生长在环境压力大的有机食品可能对人体健康更有益,想知道原因吗?

白藜芦醇延长了简单的酵母菌寿命,但对其他生物也有同样效果吗? 我在布朗大学的同僚研究员塔塔(Marc Tatar )来访波士顿时,我给了他一小瓶白色蓬松的白藜芦醇粉末,上面仅仅标示了英文字母R,让他用实验室中的昆虫测试。他把白藜芦醇粉末带回罗得岛,与一些酵母糊混合后喂食给果蝇。

几个月过后,我接到他来电。他说:「 大卫,这个R粉末到底是什么东西?」

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在实验室环境下, 此种名为黑腹黄果蝇( Drosophila melanogaster)的果蝇平均寿命为四十天左右。塔塔告诉我:「我们为它们的寿命增加了一周时间,有时甚至更长。他们的平均寿命超过了五十天。」

以人类寿命来看,那表示增加了十四年生命。

在我的实验室里,喂食白藜芦醇的线虫同样也活得更久,但要见效,必须依赖线虫的去乙酰酶基因。之后,我们为培养皿里的人类细胞提供白藜芦醇,这些细胞变得更能抵御DNA损伤。

后来,我们喂食一岁大的胖小鼠白藜芦醇时,发生了有趣的事。这些小鼠依旧肥胖,以致当时的博士后研究员、现为宾州大学教授的鲍尔( Joseph Baur)认为,我浪费了他一年多的时间,莽撞地用思虑不周的实验危及他的科学生涯。

但是,当他和我们在美国国家卫生研究院的合作伙伴德卡布解剖一只胖小鼠时,他们大为惊诧。白藜芦醇小鼠与正常饮食的小鼠外观并无二致,同样拥有健康的心脏、肝脏、血管与肌肉; 而且,粒线体更多,炎症较少,血糖也较低。那些未解剖的胖小鼠,寿命最后比正常小鼠多出了20%。

其他研究人员发表的数百项研究陆续证明,白藜芦醇可保护小鼠免受多种疾病侵害,包括数种癌症、心血管疾病、中风和心脏病发作、神经退化疾病、炎症疾病和伤口癔合,而且通常可让小鼠更健康,恢复力更佳。

我们与德卡布的合作也发现,白藜芦醇搭配间歇性禁食,甚至可以超越单靠禁食所能达到的平均寿命和最高寿命。我们研究的五十双小鼠中,有一只活了三年以上,换成人类寿命,这相当于活到将近一百一十五岁。

喝红酒的好借口

关于白藜芦醇抗老功效的首篇论文持续成为2006年引用次数最多的论文之一,主流媒体也大肆报导,电视上随处可见关于我们的新闻,我也开始在公众场合被认出来。我跑到妻子出生的德国小村庄博罗(Burlo),结果那里也有我们的新闻。据报导,红酒销量增长了30%。若你喜欢红酒,但需要纵情饮酒的好借口,可以感谢奇普金。

从此,我们厨房的墙上就悬挂着各种漫画。我最喜欢托斯( Tom Toles)的作品。其中,一名妻子试图淡化她身形庞大到占据大半沙发的丈夫对饮酒的热情。

这名妻子说:「研究指出,要达到与小鼠相同的剂量,你得每天喝七百五十到一千杯红酒 。」

丈夫答道:「真是天大的好消息。」

结果显示,白藜芦醇效价不强,也不易溶于人体肠道,不符合大多数药物有效治疗疾病的两种属性。尽管它做为一种药物有所局限,但却是第一个证实无需忍受飢饿却能够提供热量限制益处的分子。它的作用掀起了一场全球竞赛,寻求其他可能延缓老化的分子。 最重要的是,至少如今,在科学界,使用药物来延缓老化的想法不再被视为疯狂。

藉由研究白藜芦醇,我们也意识到可以用化学物质活化去乙酰酶。因此,学界开始大量研究其他可活化去乙酰酶的化合物,统称为乙酰酶活化剂( STAC )。

在刺激动物生存迥路和延长健康寿命方面, 乙酰酶活化剂的功效显然比白藜芦醇高出许多倍。其中,相关化合物的名称为SRT1720和SRT2104,此两种活化剂在小鼠晚年时使用,依然可有效延长其健康寿命。如今,已有数百种化学物质经证明比白藜芦醇更能有效活化去乙酰酶,且部分药物在临床试验阶段已经证明可降低人体脂肪酸和胆固醇,并可治疗干癣。

另一个乙酰酶活化剂是NAD,有时也写成NAD+。NAD之所以优于其他乙酰酶活化剂,是因为它能增强全部七个去乙酰酶的活性。

NAD在二十世纪初被发现时,是做为酒精发酵促进剂。这很幸运,倘若NAD没有改善我们的装酒方式,科学家大概不会对它如此倾心。学界研究NAD数十年之后,终于在1938年有了突破性进展,NAD证明能够治疗犬类的黑舌病,那是一种等同人类糙皮病的疾病。

研究显示,NAD是维生素B3的产物,缺乏的话,引发皮肤发炎、腹泻、失智、皮肤溃疡,最终甚至导致死亡。由于人体超过五百多种酵素的作用都需要NAD,没有NAD的话,我们将在三十秒内死亡。

身体的管家

到了1960年代, 研究人员做出结论: 所有关于NAD的有趣研究都已完成。未来数十年间, NAD就只是青少年上生物课时,必学的一种像身体管家一样的化学物质。1990年代,情况转变,我们开始意识到NAD不仅可以保持身体运作,它还是许多重要生理作用(包括老化和疾病在内)主要的调节者。

今井真一郎和葛兰特证明了NAD是乙酰酶蛋白作用必需的原种燃料。NAD不足,乙酰酶就无法有效运作,无法从组蛋白中移除乙酰基,无法使基因沉默,也无法延长寿命。而且,肯定看不到白藜芦醇活化剂对于延长寿命的影响。

我们其他人也注意到,随着年龄增长,整个身体的NAD含量会降低,大脑、血液、肌肉、免疫细胞、胰脏、皮肤,甚至连覆盖微小血管内部的内皮细胞都无一幸浼。

但是,正因NAD对许多细胞基本的作用至关重要,二十世纪的研究人员反而对于增加细胞中NAD的效应兴趣不大。他们认为:「扰乱NAD的话,后果堪忧。」但若没有试图操控NAD,也就无从得知做了结果会如何。

不过,使用酵母菌的好处就在这里,任何实验最坏的情况,不过就是发生一场酵母菌大屠杀罢了。

想找到增加酵母菌中NAD的方法,风险不大,所以我和实验室同事便放手一试。最简单的办法就是找出酵母菌产生NAD的基因,我们首先发现PNC1的基因,能将维生素B3转化为NAD。因此,我们尝试在酵母菌里加入额外四套PNC1,酵母菌因此总共有五套PNC1,藉此增强NAD制造的能力。结果,这些酵母菌的寿命比正常酵母菌增长了50%,但移除了SIR2基因,就无法达到同样效果。表示细胞裂造更多NAD,是在帮助去乙酰酶生存迥路的运作!

相同方法能应用到人体身上吗? 理论上来说是可行的。我们的实验室已经拥有此类技术,可利用病毒来输送等同PNC1的人类基因NAMPT。但是,要让人类成为基因转殖生物,需要经过各种伦理考量和充足的安全保障,毕竟赌注太高,后果可不只是酵母菌大屠杀而已。

这便是我们为何又再次开始寻找具有相同效果且安全的化学分子。

2004年,现为爱荷华大学生物化学部门负责人的布伦纳(Charles Brenner)发现一种名为烟硷酰胺核苷( nicotinamide riboside,NR )的维生素B3。NR是细胞制造NAD的前驱物质。他后来发现牛奶中微量的NR可增加NAD和Sir2的活性,进而延长酵母菌寿命。这种过去罕见的化学物质,现在做为营养保健品每月以吨为单位出售。

同一时间,包括我们在内的研究人员又在研究一种名为烟硷酰胺单核苷酸( nicotinamide

mononucleotide,又称NMN )的化学物质,此种化合物由人体细胞制造,而且可在酪梨、绿花椰菜和高丽菜等食物中发现。身体内的NR会被转化为NMN, 然后再转化为NAD。让动物喝含有NR或NMN的饮料,接下来几小时内,其体内的NAD含量会上升约25%, 效果有如在禁食或进行大量运动一样。

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小鼠的奇幻旅程

我在葛兰特实验室的朋友今井真一郎在2011年证明了NMN可以增加NAD含量,减轻年长小鼠的第二型糖尿病症状。然后,我在哈佛大学实验室的研究人员发现,老年小鼠接受NMN注射一过后,其粒线体的功能运作与年轻小鼠的粒线体无异。

2016年,我在新南威尔斯大学的实验室与莫里斯(Margaret Morris)合作,证实了NMN可治疗肥胖母鼠,以及其易患糖尿病后代的第二型糖尿病。

回到哈佛,我们发现了NMN可让年迈小鼠拥有年轻小鼠的耐力。 远不止此,这还导致了2017年的「小鼠跑步机大难」,当时我们不得不重设实验室微型跑步机的追踪系统,因为没人预料得到一只年迈小鼠,或说任何小鼠,可以跑上三公里的距离。

NMN这种分子的效用可不只是让年老的小鼠变成超级马拉松运动员而已; 我们在研究中也测试了NMN小鼠的平衡感、协调性、速度、肌力和记忆力。结果,服用此种分子的小鼠和未使用的小鼠之间显现出令人震惊的差异。

若这些啮齿动物是人的话,老早就有资格享有敬老优惠了; 但是,NMN却让扦们的体能变得有如体育竞技节目「极限体能王」( American Ninja Warrior )的参赛者一般。

其他实验室也证明,NMN有助于预防肾脏损害、神经退化性疾病、粒线体疾病,和一种名为福莱德瑞克氏运动失调症( Friedreich’s ataxia )的遗传疾病,这一种疾病会让本来活跃的二十岁年轻人失去行动能力。

在我书写本书的同时,一群晚年被喂食NMN的小鼠正逐步迈向高龄。事实上,最初的四十只小鼠中只有七只还活着,但是他们依然很健康,而且仍然在笼子里面活蹦乱跳。那么,这当中未服用NMN的小鼠有多少?

答案是零。

每天都有人问我:「哪个分子比较好? NR还是NMN ?」 我们发现NMN比NR更稳定,而且也在小鼠实验中看到了一些使用NR没有的健康益处。但是,NR已经过研究证实可以延长小鼠寿命,但NMN仍在进行测试。因此,现在尚未有确切答案,至少目前还没有。

NAD促进剂的人体研究仍在进行,截至目前,并未发现任何毒性, 甚至一点迹象都没有。目前也有许多正在进行或即将开始的研究在测试NAD促进剂对于肌肉和神经系统疾病的效果,其他还有NAD超强化分子的研发,进度略慢几年。

这些研究可能得花费数年才会开花结果,但是,许多人并不愿意枯等,因此给了我们一些有趣线索,究竟这些分子或类似的分子会将我们带往何处?

孕育生命的沃土

我们知道,NAD促进剂可有效治疗小鼠的多种疾病,即使接近晚年,也能延长小鼠寿命。我们知道,新兴研究强烈显示,NAD促进剂对于人体健康即便没有一模一样的功效,也可能产生类似影响。

我们还知道,NAD促进剂在表观遗传地景上的运作原理,即透过施加适度压力,恰好足以启动我们的长寿基因,以抑制表观遗传变化,来维持年轻机制。如此,NMN和其他活力分子(包含二甲双胍和雷帕霉素在内)便可减少引发老化的噪声累积,进而恢复生理机制。

NAD促进剂如何做到这一点? 我们仍然在努力研究,以嘹解表观遗传噪声如何在分子层次上受到抑制,但是我们大体上知道当中的运作方式。

当我们强化去乙酰酶等沉寂蛋白时,即使发生DNA损伤,它们也依然能维护年轻的表观基因体不受影响,就像具有额外SIR2基因的长寿酵母菌一样。它们以某种方式应变,也许是超高效地修复DNA断裂,然后在走失前回到原本位置,或是即便有半数去乙酰酶走错位置,但剩下的酵素仍足以稳固人体这座堡垒。

不论透过何种方式,去乙酰酶活性增加可能防止了沃丁顿大理石逃离所在的山谷。即使它们开始往外移动,NMN等分子也有如额外的重力,会将其推回原位。基本上,这可说是身体某部分的逆龄,虽然只有一小步,但仍算是一种逆龄。

如此推测在比小鼠大的动物中是否正确? 其中一个初步线索出现,是某天下午在我哈佛实验室工作的学生走进我的办公室时,显示或许推测是对的。

他小声地询问:「大卫,请问你有空吗? 我想与你讨论一件事, 和我母亲有关。」

他脸上的表情和说话的语气,让我立即担心起这位来自另一个国家的学生会告诉我他母亲生病了。我母亲病重时,我与她相隔半个地球之远,所以,我相当能体会那是什么感觉。

我冲口说出:「不论你需要什么帮助都行。」

学生似乎有些吃惊,我才意识到自己根本还没提出最要紧的问题, 我问他:「你母亲可还安好?」

他答道:「 是的,还….我的意思….还好…大多数时候。」

他告诉我,他母亲和我其他一些学生及其家人一样,正在服用NMN营养补给品。然后,他的声音开始小到像在低语:「一切很好,她的过期….开始了。」

我过了几秒才意识到他说的过期是指什么。

女性接近更年期时,月经过期会变得非常不规律,这就是为何如果一年没有月经的话,大多数医生会确认女性已经进入更年期。

此后,若是阴道出血,可能会引发担忧,因为可能是癌症、肌瘤、感染或对药物产生不良反应的迹象。

我问他:「令堂有去看医生吗?」

我学生回答:「 有,医师说她身体无恙,那看起来就像普通的经血。」

我十分好奇。于是我说:「好的,但我们需要更多信息,你能否打电话给她再询问一些问题?」我从未看过有人顿时神色大变如此之快,他恳求我:「大卫, 拜托拜托,拜托不要叫我问我母亲关于月经的问题!」

卵巢也可以回春?

自从2017年秋天的那场对话以来,我得知其他几位女性也有类似经历,另外也读到了其他类似情况的女性纪录。这些案例有可能是安慰剂效应的结果。但是,2018年的一项试验测试了NAD促进剂能否恢复老马的生育能力,结果成功了,让抱持怀疑的兽医也出乎意料。据我所知,马可不会有安慰剂效应。

尽管如此,这些故事和临床试验结果可能都是一些随机的案例,未来将针对此方面进行更详尽的研究。但是,倘若结果证明母马和妇女可以再次生育,那将完全颠覆我们对生殖生物学的理解。

在学生时, 老师告诉我们,女性出生时,卵子的数量是固定的,大约多达两百万颗。大部分的卵子会在青春期前死亡,剩下的卵子几乎要不是在女性一生的经期当中释出,要么随时间死亡,直到没有任何卵子为止。然后,如我们学习到的,女人将无法生育。

这些关于女性月经恢复和马恢复生育的传闻报告是早期但有意思的指标, 显示NAD促进剂有机会能恢复退化中或已经退化的卵巢。同时,我们也观察到,NMN能够恢复那些以化疗杀死了所有卵子或进入「更年期」的年迈母鼠的生育能力。

顺道一提,即使研究重复进行多次,并由不同人员分别在两个实验室进行重复的实验,结果依然有相当大的争议,以至于除了我之外,我的团队几乎没有人投票赞成发表成果。因此,此项研究成果目前暂时尚未发表。

在我看来,显然生物学家忽略了某个重点,而且是最关键的要点。

2004年,生殖生物学界极具争议的提利( Jonathan Tilly )声称,卵巢中存在着可在老年制造卵子的人类干细胞。尽管该理论颇具争议,但或可解释年老或接受过化疗的母鼠为何能够恢复生育能。不论「卵子前驱细胞」是否存在于卵巢,依我之见,我们无疑正以惊人的速度迈向一个新世界,女性未来也许能更长久保有生育力,甚至就算已经失去生育能力,也有可能重新回复。

所有这些,对那些想生小孩但因为各种社会、经济,或医疗因素而无法生育的人来说,当然都是好消息。但是,这与老化有何关系?

要回答这个问题,我们得先回想一下卵巢是什么。卵巢不仅是我们许多人在校时学到的,只是一种缓慢释放人类卵子的机制; 它是一个器官,就像心脏、肾脏或肺脏一样,具有日常运作功能,既存放着胚胎发育期间产生的卵子,同时也可能成为储藏处,储存日后衍生自前驱细胞的额外卵子。

卵巢也是老化影响的第一个主要器官,不论对人类和动物来说都是如此。雌鼠通常在约十二个月大时丧失繁殖能力。所以,以小鼠来说,这意味着我们与其等候两年直到小鼠达到「老年」,不如先观察研究十二个月内老化的成因与疗法。

此外,我们还要记得NMN的功用,它能促进NAD制造,而NAD可以提高SIRT2酵素的活性。SIRT2存在于细胞质内,是人类形式的酵母基因Sir2。

我们发现,SIRT2负责控制未成熟卵子的分裂过程,确保卵子最终只保留一条母亲的染色体, 以便与父亲的染色体结合。年老的小鼠若少了NMN或额外的SIRT2,整个卵子就完蛋了,成对的染色体不是正好往两个方向分开,而是从许多方向撕碎。但是,若预先以NMN治疗老年雌鼠数周,他们的卵子看来就会像原始的卵子,与年轻小鼠相同。

这便是为何人类卵巢功能恢复的早期指标尽管可能只是传闻轶事,仍如此令人惊艳的原因。倘若传言属实,那么用于延长、恢复,与逆转卵巢老化的机制,或许会成为我们应用于其他器官的途径。

另一件必须牢记在心的事情是,NMN并非此领域中唯一大有希望的长寿分子。部分女性因多囊性卵巢症候群导致经期不频繁或过长,目前二甲双胍己广泛用于改善这些女性患者的排卵问题。

于此同时,新兴研究正逐渐证明,哺乳动物雷帕霉素标靶抑制剂(又称mTOR抑制剂)或许可在化疗过程中保持卵巢功能和生育能力, 而同样的基因途径在男性生育力中也扮演了关键角色,影响精子的制造和发展。

家父的老年生活

啮齿动物研究进行的时间多半比正式的人类研究早得多,NAD促进剂就是一例。但是,这些分子用于酵母、线虫和啮齿动物,展现出许多安全性和效力上的早期指标,以致于许多人开始进行自己的私人人体实验。

家父也是其中之一。

虽然他念的是生物化学, 但我父亲却热爱计算机。他任职于一家病理公司,担任信息人员。这意味着他得长时间坐在计算机荧幕前,「久坐」又是另一件专家学者说对健康有害的事,部分研究人员甚至暗示这对健康的危害程度可能与吸菸没两样。

2014年,我母亲去世时,父亲的健康状况也无法抵挡地开始下滑。他六十七岁退休,七十五岁左右依然相当活跃。他喜欢旅行与园艺,但是,他已经跨过了第二型糖尿病的门槛,听力下降,视力衰退,很快就感到疲倦,说话不断重复,脾气暴躁,根本称不上朝气蓬勃。

他开始服用二甲双胍治疗边缘型第二型糖尿病,隔年他开始服用NMN。

家父一直是个怀疑论者,但他永远充满了好奇心,而且从我这里听到关于实验室小鼠发生的事情后,他深深着迷。NMN并非受管制物品,市面上可以买到NMN营养补给品,所以他也从小剂量开始尝试。

不过, 他很清楚小鼠和人之间存在着偌大差异。起初,他会对我和其他关切的人说:「目前还没啥两样。」

正因如此,他试用了NMN约六个月时的声明便颇具说服力。

他说:「我不想显得太过激动,但是,我感觉有些不同。」

他告诉我,他感觉比较不疲倦,身体较少病痛,而且神智更清明。他说:「我超越了我的朋友,他们经常抱怨

觉得年纪大了,而且再也无法和我一起去山上踏青。我和他们感觉不同,我不感到疼痛或痛苦。我在健身房划划船机还赢过许多年轻人。」同时,他的肝酵素异常二十年后,竟又恢复正常, 让他的医生大感惊讶。

他再次来访美国时,我注意到他有些不同,非常细微的差异,我恍然大悟,自我母亲去世以来,他脸上第一次带着微笑。

这些时日,他像个青少年一样四处历险,在风雪中徒步六天登上塔斯马尼亚最高的山峰顶端;骑三轮车穿过澳洲丛林; 在美国西部搜寻偏远的瀑布; 在德国北部森林玩高空滑索; 在蒙大拿泛舟; 在奥地利探索冰洞。

他显然是「 老当益壮」的代表,只是壮得太不像他的年纪了。

而且,因为想念工作的感觉,所以他在澳洲一家知名学府开始了新的职涯,任职于道德委员会负责核准人类研究,充分运用他在严谨科学、医学实务,和信息安全上的专业知识。

你可能会预期,有如此行为的人毕生都维持此种生活方式, 但家父绝不是一个这样的人。家父曾说,他不期待变老。他本性并非外向或乐观之人,反倒比较象是《小熊维尼》里的小毛驴屹耳。

他期望退休后能过上十年体面的生活, 然后再搬进养老院。对他而言,未来的路很明确。他亲眼目睹发生在他老母身上的一切,无助地看着她的健康状况在七老八十时下降,还有她晚年最后十年遭受痛苦与失智症折磨。

这些情景历历在目,对他来说,想到年过七十后的生活,其实并不怎么吸引人; 事实上,还非常骇人。但是,现在他非常享受目前的生活。 每天早晨醒来,都深切渴盼能拥有全新、激动人心的经历, 充实自己的生活。

为此,他每天早上按时服用他的二甲双胍和NMN,而且药快吃完时还会感到不安。他的精力、热爱生活,和对年老的看法改观,一切转变惊人,这或许与他摄取的分子无关, 我猜想,他身心的蜕变可能就是某些人变老的方式,但我其他的亲戚肯定不是如此。

长寿的意义

我父亲也在思索这些变化,毕竟我们全家都是科学家。他最近告诉我:「我无法确定这是NMN的功劳。」他想了想自己的生活,然后笑着耸耸肩说:「 但我也找不到其他解释。」

最近,家父在美国东岸游玩过后回到澳洲。 我有点不好意思地问他,下个月能否飞回美国参加一个活动。 我将获颁「澳大利亚国家荣誉勋章暨荣誉官员」( Officer of the Order of Australia ), 以表扬我「在老化生物学医学研究、生物安全合作计划,及提倡科学研究的杰出贡献」。这将会在华盛顿特区的澳洲大使馆举行颁奖典礼。

我告诉他:「珊卓说我不该要你飞回来,离你上次来美国只相隔了四周,再说你又快八十岁了,路途遥远,而且……」

他回答:「 我很乐意出席,不过得先确认一下行程,看看我有没有空。」

他取消了几场会议,把这趟行程排进行事历里。颁奖典礼上,他和珊卓及孩子们在一旁观礼,这无疑是我一生中数一数二美好的日子。看着父亲和家人站在一起,我心想:「 这就是长寿的意义,父母可以参与你人生的重要时刻。」

父亲后来告诉我,他站在一旁观礼时心想:「这就是长寿的意义,陪伴孩子度过人生的重要时刻。」

当然,家父重返青春的故事完全是一则轶事,我不会将其发表在科学期刊上,毕竟,安慰剂有时也是很强大的药物。我们无从得知他之所以感觉好转,是因为服用了NMN和二甲双胍,还是他开始服用这些药物时,已经下意识决定要改变生活方式了。

精心策划的人类双盲临床研究完成后,也许就会有有力证据证明老化时钟是可逆转的。但是,在那之前,我仍然为父亲深感自豪,身为一个普通人,在年近八十岁勇于面对生命的挑战,为自己开启了生活的新页,可谓是人生明灯,向我们证明了不接受老化是「 命该如此」的话,生命可以是何等模样。

尽管如此,对于我或任何看到我父亲转变的人,很难不去怀疑是否有什么特殊原因。

而一旦你知道了我所得知的、看到我所见过的,那些尚未对世人揭晓的全球各地实验和其他临床实验结果,很难不相信人类生活即将出现重大改变。

不惜一切

在没有真实逆境的情况下,启动人体生存机制真能让人类寿命远远超越今天吗? 最佳办法为何? 加强版的AMPK活化剂? mTOR抑制剂? STAG或NAD促进剂? 还是这些药物搭配间歇性禁食和高强度间歇训练? 所有可能性的排列组合可说是无边无际。

也许,任一种进行中的长寿分子抗老研究,将为我们提供额外五年的健康时间; 也许,这些化合物,加上最棒的生活方式,有机会成为长生不老药,让我们在世的日子多出几十年; 也或许,随着时间流逝,我们对这些分子的热情不在,兴趣转向更新的研究发现。

我在此所提及的分子,发现多半出于机缘巧合。但是,现今我们正积极、刻意寻找可以启动人体内建防御机制的分子,试想世界又将有何发现。现在,成群的化学家正努力制造天然或合成的分子,并加以分析,试图找出有潜力可以抑制表观基因体噪声以及重设表观遗传地景的分子。

目前已经有数百种化合物经证实具有此方面的潜力,而且仍有成千上万的化合物有待进一步研究。甚至,极可能还有未被发现的化学物质,隐藏在啤酒酵母之类的微生物中,或在诸如山羊豆这类植物里,等着向我们展现其他的长寿途径,帮助人体更强健、更长寿。而那些还只是天然产物而已,功效通常比参考它们所合成的药物低上许多倍。目前确实有许多新兴合成药物功效类似我所提及的分子,而且也逐渐在早期人类临床试验中展现出巨大潜力。

这些分子哪个最有效、何时使用最好? 或是对谁最好? 要找出这些问题的答案需要时间。但是,每一天,我们都有所进展。相信有朝一日,人类生命力大幅提升将只有几颗药片之遥。我们有充满希望的线索,有众多才华洋溢的研究人员,有大量前进的动力,不可能无法实现这个目标。

可是,当中这些方法,是否有老化的「解药」? 答案是没有。研究人员或许能持续找出愈来愈见效的分子,可以更有效地减少表观遗传噪声和促进细胞组织再生; 于此同时,也能为我们争取更多时间,以获得其他有助于大幅延长人类生命的科学进展。

但是,假使这一切并未发生。为了容我争辩与强调,请先假装自己生活在一个世界,那里从未发现过这些分子,而且也没人想过用药物来解决衰老问题。

即便如此,这也不会改变人类必然会更长寿健康的可能,一点也不。原因就在于,那些启动体内古老生存机制的药物,只是科学家、工程师,和企业家用来促成人类终极演化的其中一种方式….

自始至终都是如此。

《可不可以不变老》第八章 日新月异的抗衰老 研究 —哈佛大学DAVID SINCLAIR教授

第八章 日新月异的抗衰老研 (DS读书会编译)

———-David Sincliar

我们其实鲜少思考老化这件事,就算想过,我们往往认为, 纵然老化可以改变,也是相当复杂难改的一件事。

在人类大半历史里,我们自然而然地将老化视为季节变换的一部分; 春夏秋冬四季更迭也确实是相当常见的人生比喻,用来形容人从童年、成年、中年,到「暮年」的历程。

再近些时候, 我们发现衰老不可避免, 但我们也许能够让一些老年常见的疾病不那么严重。后来,我们发现也许可以针对各个老化标志,或是一些老化的症状做些改善。即便如此,改变老化似乎仍需要莫大的努力。

可是,重点是,并非如此。

一旦知道了从酵母、线虫、小鼠,到人类,宇宙万物都有共通的老化调节机制….

一旦嘹解只要透过NMN等分子、几小时剧烈运动,或少吃几餐,就能改变这个调节机制….

还有,一旦你意识到老化只是一种疾病…..

一切便不言自明:

老化将可轻松解决。而且比癌症更容易解决。

我知道这般言论听来有点疯狂。

可是,微生物过去也被视为是疯狂的想法,直到1671年,业余科学家雷文霍克( Antonie van

Leeuwenhoek)首度描述了他从自制显微镜中观察到的「微小动物」世界,才颠覆了过往认知。

后来数百年间,医生驳斥手术前需要洗手的观点。但是,事到如今,「伤口感染」这个过去导致患者术后死亡的主因,现在已成为医院人员在手术室最一丝不苟、注重预防的要事。单靠手术前洗手这件事,我们就大大提高了病患的存活率。一旦我们了解到问题所在,要解决就好办了。

谢天谢地,我们用肥皂解决了问题。

对许多人而言,疫苗也曾是个疯狂的想法,直到英国医师詹纳(EdwardJenner)成功使用他从牛痘水泡搜集来的液体, 并接种至一名八岁男童菲普斯( James Phipps )身上。虽然他的行为在今天可能会被视为极端不道德的实验,但在当时却开启了免疫医学的新纪元。

在1796年詹纳发明疫苗以前,这种「轻微疾病可以预防许多疾病」的想法,在许多人眼中是相当疯狂,甚至象是有杀人倾向。如今我们知道, 以挽救生命和延长寿命而言, 疫苗是人类史上最有效的医学预防的介入措施。

同理,一旦我们嘹解到问题所在,要解决就好办了。

乙酰酶活化剂( STAC)、 AMPK活化剂,和mTOR抑制剂的成功,无疑是异常强大的指标,显示我们正致力于探索所有老化相关疾病的源头。这些分子经证明可增加几乎各种试验生物的寿命, 此事实进一步证明了我们正运用古老而强大的机制来延长生命。

然而,还有一个药物标靶有助于延长人类寿命,就在长寿分子影响老化过程的下游,但其作用仍是在许多老化症状的上游。

你可能还记得,老化其中一个关键标志就是衰老细胞的累积,这些细胞已经永久停止繁殖。

从人体取出,或在培养皿中培育的年轻人类细胞,在染色体端粒变得非常短之前,最多可以分裂大约四十至六十次,现今称此为「海佛列克极限」( Hayflick limit) ,是由解剖学家海佛列克( Leonard Hayflick )所发现。端粒酶此种酵素可维持端粒长度,此发现也让布雷克本(ElizabethBlackburn)、格雷德(CarolGreider),和绍斯塔克( Jack Szostak )于2009年荣获诺贝尔奖。

然而,为了保护我们免受癌症侵袭,除了在干细胞以外,端粒酶都是处于关闭状态。1997年,有个了不起的发现: 若将端粒酶放入培养皿的皮肤细胞中,这些细胞永远不会衰老。

目前已大致厘清为何端粒变短会导致衰老。端粒过短会丧失其组织蛋白包装,就像鞋带少了绳花一样,染色体末端的DNA也会暴露出来。细胞侦测到暴露的末端DNA,便认为这是DNA断裂,会尝试修复DNA末端,有时会将不同染色体的两端结合在一起,导致超级基因体不稳定( hypergenome instability), 因为这些染色体可能在细胞分裂过程中扯碎,再接合,不断重复之下,可能演变成癌症。

端粒过短另一种更安全的解决方案是让细胞停工。我相信,这是透过永久启动生存迥路达到的。裸露的端粒被视为是DNA断裂,导致去乙酰酶等表观遗传因子永久离开原本位置,以试图修复损伤,但因为没有其他DNA末端可以连接,细胞因此停止复袭,情况有点类似老酵母细胞中断裂的DNA分散了Sir2的注意力,使其脱离交配型基因,进而导致生育能力终止。

众所周知,人类衰老细胞中常见DNA受损反应的触发,和表观基因体发生重大改变的情况。此外,我们在小鼠的ICE细胞里弓|进表观遗传噪声,使得这些细胞比正常细胞更早衰老,此项信息也许颇具价值。神经与肌肉细胞鲜少分裂或甚至不分裂,我怀疑它们之所以衰老,或许是表观遗传噪声导致的结果,细胞因此失去特性并停止运作。

这个曾经有益、有助于细胞度过DNA损伤的回应机制有个黑暗面,即永久性恐慌的细胞会向周围细胞发出讯号,导致其他细胞也开始惊慌。

破坏力强大的僵尸细胞

衰老细胞通常又称「 僵尸细胞」( zombie cell), 因为即使它们应该死亡,但却拒绝死去。僵尸细胞会分泌一种罕见的酵素,名为β-半乳糖苷酶( beta-galactosidase), 因此,在培养皿中,以及在冷冻、切成薄片的组织切片里,我们可将其染成蓝色。

僵尸细胞染色后, 成像相当明显。细胞愈老,我们观察到的颜色愈蓝。例如,人在二十多岁时,白色脂肪样本看来是白色,中年时则是淡蓝, 而老年时则是深宝蓝色。呈现出的景象十分惊人,因为这清楚显示出我们体内有大量衰老细胞,而老化正紧抓住我们不放。

少量衰老细胞就能造成重大破坏。即便衰老细胞停止分裂,仍会持续释出名为细胞激素( cytokine)的蛋白质。这些蛋白质会导致发炎反应,引来巨噬细胞( macrophage )攻击组织慢性发炎并不健康,问问患有多发性硬化症( multiple sclerosis)、发炎型肠道疾病 ,或干癣的人就知道。

这些疾病全都与细胞激素蛋白过量有关。

发炎反应也会助长心血管疾病、糖尿病和失智症。由于发炎反应会助长老化相关疾病的发展,科学家甚至以「老化发炎」(inflammaging)称此过程。而且,细胞激素不仅会引发发炎反应,还会让其他细胞也变成僵尸,有如身体的世界末日一般。此种情况发生时, 它们甚至会刺激周围细胞变成肿瘤,进而扩散。

目前已知摧毁小鼠的衰老细胞可使其更强健,寿命更长,他们的肾脏功能可更持久、运作良好,心脏抗压能力增强。根据梅约医学中心分子生物学家贝克(DarrenBaker)和范德森(JanvanDeursen) 的研究,小鼠寿命因此延长了20%到30%。在疾病的动物模式中,杀死衰老细胞可使纤维化的肺部变得更柔韧,延缓青光眼和骨关节炎恶化,并减少各种肿瘤的大小。

嘹解细胞的衰老如何发生演变不仅仅是学术研究,还能帮助我们研拟更好的方式来预防或杀死衰老细胞。细胞衰老是人类所继承的原始生存迥路造成的后果,当细胞侦测到DNA断裂时, 生存迥路会停止细胞分裂和繁殖; 若DNA太过频繁发生断裂,或最后使生存迥路不堪负荷,人类细胞将停止分裂,然后惊慌地原地不动,试图修复损伤, 扰乱表观基因体, 并分泌细胞激素,就像衰老的酵母细胞里所发生的情况一样。这是细胞老化的最后阶段,一点都不吸引人。

跟不上人类发展的衰老细胞

如果僵尸细胞对健康有害无益,为何身体不直接杀死它们呢?为何要让衰老细胞在体内待上数十年装造问题?

早在1950年代,演化生物学家威廉斯( George Williams )便已提出一个老化理论,那就是有些基因对年轻人的帮助很大,但会有些副作用, 到年纪大的时候才发作。

加州巴克老化研究所的坎培西(JudithCampisi)在威廉斯的理论基础上进一步研究,认为人演化出细胞衰老其实是一种妙方,用来预防我们在三十、四十岁时罹癌。毕竟,衰老细胞不会分裂,表示带有基因变异的细胞先启动衰老的程序,它们就无法形成肿瘤。但是,假如衰老细胞真的能预防癌症,那为何最后却促进邻近组织发展出癌症,更不用说其他与老化相关的症状了?

此时,便是「拮抗基因多效性」( antagonistic pleiotropy )出场的时间了。该理论认为, 演化保存了年轻时对人体有益的生存机制,因为利大于弊,远胜过生存机制在年老后可能引发的任何问题。是的,天择正是如此残酷不仁,但确实奏效。

回溯原始人类( hominid)「 类人猿」一千五百万年的历史,这个人类同科动物在绝大多数的演化历程中,充斥掠食、飢饿、传染病、产妇死亡、感染、气候天灾,和种内暴力等各种外力,意味着鲜少有人活超过十、二十年。而即使是在相对较近的人属时代,我们现在所谓的「 中年」也是自然界中一个全新的现象。

从人类大半的演化史来看,活过五十岁几乎不太可能。因此,原本减缓癌症扩散的机制,最终会否导致更多癌症或其他疾病,根本无关紧要,因为只要这个机制足以让人类有时间繁衍和养育就够了。接下来决定人类存亡的,就是剑齿虎的事了。

今时今日,鲜少有人必须担忧自己被飢饿的掠食者抓走; 飢饿和营养不良依然普遍,但极度飢饿的情况愈来愈少见; 儿童疾病的预防工作日益进步,其中部分疾病甚至几近消失。

分娩愈来愈安全(虽然仍有长足的改善空间,特别是在开发中国家) ; 现代卫生设施大幅减少人类死于传染病的机率; 现代科技帮助警告我们即将发生的重大灾难,例如飓风和火山爆发; 世界也许看似险恶或暴力,但数十年来,全球凶杀率和战争数持续下降。

文明让我们寿命更长,演化甚至还来不及迎头赶上。因此,我们受到衰老细胞的煎熬,就好像文明发展让放射性废物伤害我们一样。若将一小撮衰老细胞放进年轻小鼠的皮肤里, 发炎反应就会迅即蔓延, 整只小鼠体内会充斥引发早老迹象的僵尸细胞。

有一类名为老化裂解素( senolytics )的药物,也许是我们抗衰老之战所需要的僵尸细胞杀手。这些小分子药物专门设计用来杀死衰老细胞,诱发原本应该发生的死亡程序。

这正是梅约医学中心的柯克兰( James Kirkland )所完成的研究。他只要用两个老化裂解素分子,即可快速消灭实验室小鼠体内的衰老细胞,并使他们的寿命延长36%: 一是槲皮素(quercetin),通常可在西洋白花菜、羽衣甘蓝和红洋葱里找到; 还有一种名为柏莱( dasatinib )的药物, 是治疗白血病的化疗药物。

这个研究成果意义非凡,若老化裂解素能发挥效用,表示你只要服用一过一个疗程的药物,就能青春焕发,然后十年后再服用另一次疗程即可。

同时,相同药物也可注射至患有骨关节炎的关节或即将失明的眼睛, 或吸入因化疗而纤维化、僵硬的肺部,强化这些器官,提供逆龄的效果。( 源自复活节岛的长寿分子雷帕霉素被称为「 抗老型态」( senomorphic )分子,因为它无法杀死衰老细胞,但能阻止衰老细胞释放发炎分子,也同样有效。)

2018年老化裂解素首度开始进行人体试验,用于治疗衰老细胞累积的骨关节炎和青光眼。这些药物正式问世之前,我们也许仍需数年才能确认药品的功效和安全性, 但是倘若真的见效,未来可说是潜力无穷。

不过,我们还有一个选择,更接近问题的上游,甚至可能是更好的选择。

难缠的垃圾DNA

先前讨论过名为LINE-1反转录转位子( retrotransposon )的自私基因以及它们的残余化石, 约占了人体基因体一半,常被称为「垃圾DNA」。

这可是为数不小的基因包袱,而且它们是一群鬼祟的像伙。在年轻细胞里,染色质阻挡了这些古老的「DNA跳跃子」( mobile DNA element,又称反转录转位子)的活动,避免其跳出基因体,再将自己嵌入其他位置破坏DNA。我们与其他研究团队已经证实去乙酰酶紧密缠绕LINE-1基因,使其沉寂。

然而,随着小鼠年岁渐长,由于去乙酰酶被召集到他处修复DNA断裂,之后许多都找不到回家的路,这些去乙酰酶蛋白散落在基因体各处,人类可能也是如此。

雪上加霜的是,NAD含量下降加剧了去乙酰酶蛋白的失落,与我们一开始在老酵母菌中发现的情况相同。少了去乙酰酶蛋白缠绕染色质并沉寂转位子DNA,细胞就会开始转录这些内源病毒(endogenousvirus)。

情况很糟,而且只会每况愈下。

长时间下来,随着小鼠年纪愈大,曾经沉寂一时的基因囚犯LINE-1被转录出RNA,然后RNA又再反转录成DNA,然后被重新嵌入基因体不同的位置。LINE-1基因造成基因体不稳定与表观遣传噪声,进而引起发炎外,它还会从细胞核渗出,流入细胞质,因而被认为是外来入侵者,细胞就会释放更多刺激免疫系统的细胞激素,导致全身发炎。

布朗大学的瑟德维( John Sedivy )和罗彻斯特大学的戈布诺娃( Vera Gorbunova )进行了一项新研究。他们提出了一种可能性,即SIRT6突变小鼠之所以如此迅速老化,其中一个主因是因为这些反转录病毒地狱犬毫无约束,导致大量DNA断裂,表观基因体并非慢慢劣化,而是急速瓦解。

多项实验的有力证据显示,抗反转录病毒药物(antiretroviral)可延长SIRT6突变小鼠的寿命近两倍,同种药物也用于治疗人类免疫缺乏病毒(HIV)。 可能情况是,当NAD随年龄增长而下降,去乙酰酶也会变得无法沉默反转录转位子。

也许有朝一日,会有安全的抗反转录病毒药物或NAD促进剂能让这些垃圾基因沉寂。我们或许无法从根源完全阻挡老化, 但至少能在身体出现完全的无政府状态前, 在老化这个精灵更难以被收回瓶中之前,就开始这场战斗。

未来的疫苗

2018年,史丹佛大学科学家宣布他们研发出了一种接种疫苗,可大幅降低小鼠罹患乳癌、肺癌和皮肤癌的机率。

他们发现用老鼠自身细胞诱导出的干细胞带有一些抗原,这些抗原也会出现在老鼠产生的癌细胞身上。因此透过替小鼠注射以辐射失活的干细胞,加上我们用于破伤风、B型肝炎和百日咳疫苗的免疫促进剂,干细胞会刺激免疫系统去攻击一些平 常察觉不到的肿瘤。

其他免疫肿瘤疗法甚至取得更大进展,PD-1和PD-L1抑制剂可让原先隐身不见的癌细胞被免疫细胞认出,并消灭之; 此外,还有嵌合抗原受体T细胞疗法( chimeric antigen receptors T-cell therapy,CAR-T), 此法可改造患者自身的免疫T细胞,让它认识癌细胞上特定的抗原,再重新注射回体内以杀死癌细胞。

这些疗法拯救许多人的生命,几年前,医生还只能要他们回家安排后事; 如今,部分患者已重获新生。

若我们能利用免疫系统杀死癌细胞,同理,应该也可以用免疫系统杀死衰老细胞。目前已有科学家对此进行研究。巴克老化研究所的坎培西和巴塞隆纳大学的塞拉诺(ManuelSerrano)认为,衰老细胞如同癌细胞,透过微量的蛋白质标记发出「这里没有僵尸细胞」的讯息,躲过免疫系统的侦测。

如果坎培西和塞拉诺是正确的,我们应该能够移除那些标记,让免疫系统得以杀死衰老细胞。或许数十年后,目前保护婴儿预防小儿麻痹症、麻疹、腮腺炎,和德国麻疹的一般疫苗接种方案,会包括预防中年衰老的疫苗。

许多人初次听说接种疫苗可以预防衰老,而非仅是治疗相关症状或减缓老化,会立即面露忧心,担心我们是不是在「扮演上帝」或「干扰大自然规律」。也许确实如此,然而,参与抗老之战的并非是前所未见的科学怪人。

一直以来,我们都在与上帝或大自然赋予人类的各种疾病奋斗,从过去到现在如此,而未来也将一直持续下去。

1980年,全世界理所当然地庆祝根除了天花。如果我们同样消灭了疟疾(我相信未来几十年内可以实现),相信全球社会将再次欢欣鼓舞。倘若现在我能提供全世界HIV疫苗, 绝不会有太多人说我们应该「顺其自然」, 至少正派的人不会说出这样的话。不过,这是因为我们长久以来都将这些病痛视为疾病。因此,我也明白,要说服大众老化与这些疾病并无不同,需要花点时间。

你会击落飞机吗?

为此,我发现有个臆想实验相当有用。试想一架双层「巨无霸」的空中巴士A380,机上载满了六百人飞往洛杉矶。这架飞机没有起落架,只有降落伞,而且,除了一扇门之外,其他门都卡住了,所以当乘客一一疏散时,他们将四处散布在美国人口最稠密的地区。

对了,还有一件事,所有乘客都生病了,而且病情相当严重。他们罹患的疾病极具传染力,初期会出现精神不振与关节疫痛的症状,然后病况恶化,听力与视力丧失,骨头如同百年瓷杯一样易碎,令人痛不欲生的心脏衰竭,大脑讯号受到严重干扰,以至于许多受害者甚至记不清自己是谁。

无人能幸免于此种疾病,而死亡几乎是必然的结局。

一辈子忠诚服务美国之后,你发现自己身处白宫椭圆办公室的坚毅桌( Resolute Desk)后。美国疾病控制及预防中心传染病副主任告诉你,只要让任何一个乘客跳伞降落于大洛杉矶地区, 成千上万居民将受到感染死亡。而且, 每增加一个跳伞者,死亡人数预计将成倍增加。

你一放下话筒,电话便又响起。美国参谋长联席会议主席跟你说,此架民航机盘旋在太平洋上空时,六架美国F-22猛禽战斗机已追踪到它,飞行员也已经锁定班机,飞弹准备就绪,这架班机的燃料愈来愈少,整个美国和机上乘客的命运全都取决于你的命令。

你将如何决定?

这显然是一则「电车难题」,此类型的道德臆想实验最早由哲学家福特(PhilippaFoot)提出,讨论的是个人道德伦理与社会责任之间的两难冲突, 牺牲少数人与拯救多数生命孰重执轻。但是,这也是一个浅显易懂的隐喻,因为你肯定有注意到,机上乘客携带的高度传染性疾病,其实不过是快速反应的老化症状。

当面对一种疾病可能会传染并杀死成群人民,而且还有骇人的症状,大家多半会做出可怕但必要的决定,击落班机,夺走数百人性命,以保护数百万人的生命。

有碍于此,请再试想以下问题,若得牺牲数百条性命来阻止快速老化感染数百万人,你愿意采取什么措施来预防此疾病? 因为现在生活在地球上的每个人其实都已患有此种疾病了。

别担心,我要提出的建议,用不着真的牺牲任何生命,毋须杀害几百人或几十人,甚至连一个人都不用。但是,这个提议需要我们面对一个大胆的想法,许多人恐怕一时难以接受: 我们得用一种病毒让自己受到感染,此种病毒会迅速转移至体内各个细胞,使我们成为基因改造生物,但是它不会杀生,反而可以拯救生命。

细胞重编码

衰老细胞疫苗、热量限制模拟药物,和反转录转位子抑制剂都是延长生命力的可能途径,全球各地的实验室和医学中心目前也都努力研发。但是,如果我们可以不需要这些呢? 如果我们能重设老化时钟,从一开始就防止细胞失去特性并变得衰老呢?

透过细胞重新编码( reprogramming ), 重新设定生命地景,确实可能成为老化的解决方案。有如水母一样,利用小部分的身体重新生成水螅体水母,进而产生更多新生水母 。

毕竟,DNA的青春蓝图一直存在,即便人老了也是一样。所以,重点就在于,我们如何让细胞重新读取这个蓝图? 在此,用DVD的比喻来解释会更清楚。

DVD由于长期使用或滥用,铝片最上层的编码凹痕,被深深浅浅的细小刮痕覆盖,DVD播放器因而难以读取光盘的数位信息。然而,DVD从边缘到中心,有近四十八公里的数据,绕着光盘一圈接一圈,因此,若光盘刮伤的话,想找到特定歌曲的开头就变得极端困难。

老旧细胞也面临同样情况,甚至更糟。我们细胞中的DNA可储存的数据量与DVD差不多,但包在细胞里、约一点八公尺长的DNA只有一粒灰尘的十分之一大。如果将人体所有DNA前后连接放在一起,长度将是太阳系直径的两倍。但是,细胞里的DNA有别于简单的DVD,是立体、潮湿且不停摆动的,而且当中不止有五十首歌,而是超过两万首歌。难怪随着我们年纪渐长,读取基因变得益加困难,任何细胞还能找到最初的正确基因,着实堪称奇迹。

要无失真地播放老旧有刮痕的DVD,方法有二。一是购买一台更好的DVD播放器,有更强大的镭射可读取刮痕下的数据; 另一是抛光光盘,让信息再次显现,有如全新DVD一般,而且听说只要牙膏跟一块抹布就行了。

让生物恢复年轻绝不可能像用牙膏抛光光盘一样简单,但是, 前述的第一种方法,也就是将刮伤的DVD放进全新播放器却是可行方法。1958年,牛津大学教授葛顿( John Gurdon)首度尝试此法,他移除了青蛙卵中的染色体,然后以成蛙细胞中的染色体取而代之,因此获得了活蹦乱跳的蝌蚪。

1996年时,爱丁堡大学的威尔穆特和他的同事以绵羊乳腺的染色体代替了绵羊卵子的染色体,结果诞生了桃莉羊,此举也引发了公众对于转殖危险性的激烈争论。

关于转殖的争辩掩蔽了一件最重要的事: 老旧DNA保留了再次年轻所需要的所有信息。

从那之后,争论逐渐消退 ,因为世界还有其他要担忧的事。 转殖如今已例行性地用来制造农场动物、赛马,或是宠物。2017年,用四万美元的「优惠价」就能订购一只甚或两只复制犬,就像影星芭芭拉史翠珊复制了一只卷毛棉花犬代替她的爱犬珊米( Sammie ) 。珊米去世时十四岁,以人的年纪来说相当于七十五岁,但他捐赠的细胞丝毫不影响转殖。

这些实验意义深远,意味着老化可以重置,DVD上的刮痕可以被移除,进而复原原本信息,表观遗传噪声原来并非一条单行道。

但是,我们要如何重设身体而不成为复制人呢?

《可不可以不变老》第八章(续)基因重编码恢复年轻细胞信息 —DAVID SINCLAIR

第八章(续)基因重编码恢复年轻细胞信息

夏侬1948年出版了关于数据传输期间信息保存的方法的论文,当中提供了宝贵的线索。

他认为信息遗失只是熵(entropy)的累积,或是讯息解析的不确定性,他甚至提出了相当高明的方程式来支持自己的论点。夏侬的研究源于奈奎斯特( Harry Nyquist )和哈特利( Ralph Hartley)的数学,此二人为贝尔实验室工程师,1920年代彻底颠覆了世界对信息传输的认知。他们关于「 理想码」( ideal code )的概念对夏侬的传播理论发展影响重大。

1940年代时,夏侬开始执迷于如何传送一个频道中嘈杂的讯息到远端,在此,传输的信息不过就是一组可能的讯息,而这组讯息必须透过接收端的重新建构才能获得。

正如夏侬在其「噪声通道编码定理」( noisy-channel coding theorem )中精彩指出,只要不超过通道容量,便能几近零失误地传达讯息。可是,倘若数据超过通道容量或受到噪声干扰, 后者在类比数据中尤其常见,确保数据传输至接收方的最佳方法就是储存备份信息。如此一一来,即便部分重要数据流失:「观察者」也可传送此「校正数据」至「校正装置」 来复原原本讯息。

这就是网络的运作方式,封包资料若是遗失,可于稍后恢复并重新发送,这全得归功于传输控制协定和网际网路协定( Transmission Control Protocol/Internet Protocol,TCP/IP )。

如同夏侬所说:「此观察者在有待复原的消息中找出错误之处,并透过「校正通道」传送数据至接收点,让接收器修正错误。」

尽管这听来象是1940年代的深奥语言,但身处2014年的我所想到的是,夏侬的「通讯数学理论」( A Mathematical Theory of Communication )其实与老化的信息论关系密切。

夏侬绘制的图里有三大要件,生物学里也有相应的类似物:

●信息「来源」是来自父母的精子与卵子

●「发送器」是表观基因体,透过时空传输类比信息

●「接收器」是未来的身体

卵子受孕后,会发出生理的「无线讯号」,即表观遗传信息。表观遗传信息随时间传送至各个分裂的细胞,一切顺利的话,受精卵会发育成健康的婴儿,最后长成健康的青少年。但是,由于连续的细胞分裂与生存迥路对受损DNA的过度反应,生理讯号开始出现愈来愈多噪声。最后,你八十岁的身体接收器遗失了许多原始信息。

我们知道,从原本的蝌蚪或哺乳动物可以复制出一只新蝌蚪或哺乳动物。这表示,老年时许多表观遗传信息虽然遗失了,又受到噪声屏蔽,但肯定还有能告诉细胞如何重置的信息。这个生命一开始就留下的基本信息,能告诉人体如何恢复年轻,就像原始资料的备份一样。

夏侬认为,想恢复讯号,还有三项即使讯号被噪声遮蔽也必不可少的要件,为了终结老化,我们必须找到此三要素:

●记录原始资料的「观察者」

●原始的「校正数据」

●以及用来恢复原始讯号的「校正装置」

我认为,我们可能已经找到了生物的校正装置。

2006年,日本干细胞研究者山中伸弥( Shinya Yamanaka )对外宣布,他测试过数十种组合的基因之后,发现了一组基因,分别为Oct4、Klf4、Sox2和c-Myc,能够诱导成人细胞变成多功能干细胞( pluripotent stemcell,iPSC)。多功能干细胞是不成熟的细胞,但可被诱导成为任何细胞类型。此四种基因编码都是功能强大的转录因子,每个转录因子控制着一组特定基因的开关,决定了在胚胎发育期间细胞如何在沃顿地景上移动。

这组转录因子的基因存在大多数多细胞生物中,包括黑猩猩、猴子、狗、牛、小鼠、大鼠、鸡、鱼,和青蛙。

他的发现基本上表明在培养皿中可以完成细胞逆龄,山中伸弥与葛顿于2012年共同获颁诺贝尔生医奖。现在这四个基因常称为山中因子( Yamanaka factor )。

乍看之下,山中伸弥的实验似乎只是引人瞩目的实验室把戏。但是,对老化领域而言,意义重大,他让我们能在培养皿中培育全新的血液细胞、组织与器官,可用来移植至患者体内。

我认为,他发现了葛顿的复制蝌蚪的重置开关,也就是生物的校正装置。

根据我的预测,以及我学生的研究指出,我们不但能使用这些开关和其他开关重置培养皿里的细胞,还可以重置整个人体的表观遣传地景,使大理石回到它们所属的山谷。例如: 将去乙酰酶送回原来位置。老化过程丧失本身特性的细胞,可在引导之下回复原样,这就是我们一直在寻找的DVD抛光方法。

我们利用了重编码因子恢复小鼠的年轻表观基因体,每星期都有所斩获。我们的研究突飞猛进, 整夜的睡眠对我和其他实验室成员来说愈来愈稀有。

1990年代时,各界主要的疑虑在于传输基因至人体内的安全性。然而,现今经核准的基因治疗产品日增月异,还有数百项进行中的临床试验。举例来说,因RPE65变异而失明的患者现在可透过简单注射安全的病毒来进行治疗,此种病毒可感染视网膜,并永久传递功能健全的RPE65基因。

奇幻旅程

可以预料,人体的细胞重编码将最先运用在治疗眼部疾病,如青光眼或黄斑部病变(眼部拥有免疫特征,因此是进行基因治疗的首选器官)。不过,如果此疗法安全性足够,确定可传递至整个身体(以我实验室的长期小鼠研究显示,这天有可能来临),那么,下列描述的可能就是我们的未来:

三十岁时,你将接受为期一周的疗程,总共包含三次注射,其中会引进一种特殊设计的腺相关病毒( AAV ),此种病毒会引起非常轻微的免疫反应,甚至比一般流感疫苗引起的反应还低。

自1960年代以来, 科学家便已发现此种病毒,如今加以改良使其不会传播或引发疾病。这个理论上的病毒将携带少量基因,也许是山中因子的某种组合,以及一个安全开关,可透过耐受性良好的分子开启,如脱氧羟四环素( doxycycline )、锭状的抗生素或甚至更好、完全惰性的分子。

此时此刻,你的基因运作方式还不会产生任何变化。但是,当你开始看见并感觉老化的效应,大约在接近四十五岁时,医生会开给你一个月的脱氧羟四环素处方。服用之后,细胞重编码基因便会启动。

在现今举世闻名的2016年的研究中,贝尔蒙特在老鼠的一生中,每周会去启动一种叫做LMNA早老实验小鼠身上的山中因子两次,结果这些LMNA比他未接受治疗的兄弟姐妹更易保持年轻,且寿命延长了40%。他的研究也证明,普通年老小鼠的皮肤和肾脏也能更快愈合。

然而,山中疗法毒性极强。若贝尔蒙特拿捏失准,多给了小鼠几天抗生素的话,小鼠就会丧生。同时,塞拉诺也表示,若地景的大理石推得太远,四种基因的组合可能会诱发畸胎瘤,那是一种由头发、肌肉或骨骼等多类组织组成的恶性肿瘤。

这项技术显然尚未到位,至少目前还未发展成熟。但是,我们每天都朝向安全控制沃顿大理石迈进,以确保其精准降落在原始山谷,而不是在可能致癌的山顶上。

这一切进行的同时,我的实验室循着ICE小鼠实验成功的线索,正努力寻找延缓和逆转表观遗传老化的方法。

我们尝试过各种不同方法,如: Notch基因、Wnt和四种山中因子。部分有些效用,但多数都变成癌细胞。

背水一战

2016年某天,那时我们已经连续失败两年,一直未能在不形成肿瘤细胞的情况下成功逆转老化细胞,一位优秀出众的研究生吕垣澄来到我办公室,告诉我他准备放弃了。 做为最后的奋力一搏,他建议移除c-Myc基因看看,因为那可能是形成畸胎瘤的原因,我鼓励他不妨一试。

他将包装病毒放入小鼠体内,但是这次只有山中伸弥的三个因子,然后使用脱氧羟四环素将其打开,接着静候所有小鼠生病或死亡。出乎意料地,没有小鼠生病或死亡,全都安然无恙。经过几个月的监测,也未出现肿瘤。我俩都又惊又喜,而且是莫大的惊喜。

垣澄并未等候一年观察小鼠是否寿命较长,他建议使用小鼠的视神经来测试逆龄与回春的效用, 我抱持怀疑态度。

我告诉他:「 我并不非常乐观测试会成功,除非你是新生儿,否则视神经不会再生。」

人体负责传输神经讯号的细胞与纤维网络十分错综复杂,且分为两部分,一是周边神经系统,一是中枢神经系统。

长久以来,我们已知诸如手臂和腿部的周边神经受伤后可以重新长回,只是速度很慢; 而视神经和脊髓等中枢神经系统则完全不会。有些逆势操作的科学家提出可促进部分中枢神经再生的新颖疗法,但即便是这群人,也普遍对于中枢神经显著再生持保留态度。数十年来,希冀扭转青光眼和脊髓损伤的研究工作更是几乎毫无进展。

我跟垣澄说:「你选了生物学最棘手的难题来解决。」

他回道:「但是,要是我们能够解决这个问题, 评估小鼠逆龄的方法不胜其数,但由于最近研究颇有斩获,他决定「要嘛放手去做,要不就别做」, 我喜欢他的态度。

我告诉他:「不冒险就改变不了世界,去验证看看。」

几个月后,我手机传来一则讯息,让我惊讶到说不出话来,甚至一定得确认自己看到的画面是真的。

我立刻打电话给垣澄:「我眼睛看到的与脑里所想的一样吗?J

他说:「也许,你看到了什么?」

我答:「未来。」

垣澄松了一大口气说:「大卫,一小时前,我以为我会失败。」

重见光明

对研究人员来说,怀疑不是坏事。当我们强迫自己大胆尝试无法预料的事情时,怀疑是自然而然、相当人性化的反应。

在那天,一切似乎水到渠成。垣澄最开始传来的图片看上去像个橙色、发光的水母,头部在顶端,也就是小鼠眼睛的所在位置,有长长的触鬓往下连接至大脑。

两周前,垣澄与我们的合作伙伴用一组镊子将小鼠眼睛后方的视神经挤压了几毫米,使几乎所有的神经细胞轴突(即触鬓)往大脑回缩死亡。他们将橙色的荧光染料注射到小鼠眼睛,活神经元会吸收发光。当垣澄用显微镜观察受挤压部位的下方时, 没有任何发光的神经,只有大量坏死细胞的残余物。

他传来的下一张照片是一个样本,上面是视神经受挤压后重编码病毒启动的部位。结果,我看到的不是坏死细胞,反而是一个细长而健康的纺锤状触鬓网络正朝着大脑方向生长,试图与其连接。这可说是史上最伟大的神经生长样本,而垣澄的研究才刚刚起步。

没有人真的期望重编码能行之有效。我们最初都是选一个月大的小鼠做实验,希望有最大的成功机会, 其他人也都是如此。但垣澄和来自哈佛医学院附设儿童医院何志刚教授实验室的技术合作者,现在已开始进行其他的重编码疗法测试,对象是十二个月大的中年小鼠。结果,他们受损的视神经也同样能重新长回来。

在我书写本书的同时,我们已经恢复了普通年老小鼠的视力。

小鼠十二月大的时候,视力会急速退化。来自哈佛医学院麻州眼科及耳鼻喉科中心的坎德(BruceKsander)和格戈里坎德( Meredith Gregory-Ksander)对此知之甚详。小鼠视网膜会丧失神经卫动,因此,即便眼前有线绳在移动,年迈小鼠的头部移动频率也不高, 因为它们根本看不见。

坎德说:「大卫,我得承认,我从未预期重编码疗法可以在正常老化的眼睛上起作用,我之所以测试你的病毒,只是因为你对这个方法太着迷。」

在他研究生涯中最激动人心的那天早上,他所看到结果就是,我们的OSK重编码病毒恢复了小鼠视力。

几过后,格戈里坎德证明,重编码同样可逆转内部眼压引起的视力丧失,也就是可以治疗青光眼。

坎德说:「你们知道我们发现了什么吗? 大家都在努力减缓青光眼的病程。结果这个疗法居然可以恢复视力!」

年轻信息的储藏库

如果人体内的成年细胞或甚至老旧神经可以重新编码,重新获得年轻的表观基因体,那么, 年轻的信息便不会全部遗失。因此,当中肯定有一个校正数据的储藏库、一个备份的资料组,或分子信标被保存直到成年,而且可以由山中因子取得,用等同于细胞的TCP/IP来重置表观基因体。

这些年轻标记是什么,我们仍然不甚清楚,可能与DNA上用来估算生物年龄的甲基标记有关,即所谓的霍瓦斯时钟; 不过,也可能与其他因子相关,象是蛋白质、RNA或甚至是附着于DNA、尚未被发现的新颖化学物质。

但是,无论它们由什么构成,都非常重要,因为它们是细胞保留终生的基本校正数据,能以某种方式重启细胞。

不过,我们也需要找到观察者,即负责记录我们年轻时原始讯号的人。观察者不可能只有DNA甲基化作用,因为这无法解释重编码的细胞如何聚焦于部分年轻的甲基标记,并去除老化过程中累积的、相当于DVD刮痕的甲基标记。或许是特定的组织蛋白或转录因子,抑或是人类在子宫内发育时链结在甲基化DNA上的蛋白质,然后它们就在原处等待八十年,直到校正装置传来讯号要它恢复原始讯息。

以夏侬的话来说,当OSK基因感染细胞并打开校正装置时,细胞不知为何知道如何与观察者联击,并使用校

正数据将原始讯号恢复为年轻细胞的讯号。

垣澄不满足于新神经再生与恢复视力的成果。他在检查受损神经元的DNA时,发现这些神经元似乎正经历非常快速的老化程序,而重编码因子抵消了此程序。接收了重编码因子的神经元不会衰老,也不会死亡。 这是相当激进的观点,但却又说得过去: 严重的细胞损伤使生存迥路不堪重负,加速了细胞衰老,进而导致死亡,除非生理时钟以某种方式逆转。

有了这些发现,我们也许即将发掘出是什么让生理时钟滴答运作,以及如何倒转时间。

从实验中,我们嘹解到生物信息校正装置需要TET酵素( ten-eleven translocation enzymes )辅助,此种酵素可从DNA上剪除甲基标记,同样的甲基标记也用来标示霍瓦斯老化时钟的路径。这显然并非纯属巧合, 同时也指明了DNA甲基化时钟不只是年龄的指示器, 还是控制者,这可是手表与物理时间的差异了。

TET酵素做为校正装置的要件,不能只是从基因体移除所有甲基,因为如此一来,会将细胞变成原始干细胞,而我们得到的可能不是年迈小鼠视力变佳,而是患有肿瘤的盲眼小鼠。TET酵素如何知道在保留原始甲基的同时,只去除较新的甲基,依旧是未解之谜。

想真正嘹解这个等同生物TCP/IP信息复原系统的要件是什么,大概得再花上十年和许多其他实验室的努力。

但是, 不论如何,原本无法恢复的视力正在恢复,而原本无法再生的细胞正在重新生长。

相较于数十年来那些着重如何延缓老化与老年相关疾病少许百分比的研究,重编码工作相对较为迅速简易,需要的只是大胆假设和打破常规的勇气。

至少,未来看起来会有非常有趣的进展。倘若我们能修复最难修复的细胞,让人体最难再生的细胞再生,那么没道理怀疑我们无法让人体所需的任何类型细胞再度生长。没错,这意味着我们将能修复新近的脊髓损伤,也表示我们能让任何老化受损的人体组织再度复活,从肺脏到肾脏,从心脏到大脑,无一不可。

截至目前,三种山中基因的组合在小鼠身上,即便开启一年,似乎也安全无虞。然而,还有许多研究工作尚待完成。

我们仍有许多悬而未决的问题尚待解答,例如: 我们能将此组合传送到所有细胞吗?这最终是否会致癌? 我们应该让基因一直维持开启,还是偶尔关闭让细胞休息? 此组合是否在某些组织上效果更好? 我们能否像服用史他汀降胆固醇来预防心血管疾病一样,在中年人生病前就提供他们这样的疗法?

我坚信,细胞重编码是老化研究的下一个前线。也许有一天,会出现刺激OSK因子或TET活性的药丸,而我们只要服用药丸就能重新编码细胞,这实行起来或许比听起来还容易。天然分子可刺激TET酵素,其中包含维生素C和粒线体中的分子a酮戊二酸( alpha-ketoglutarate )。 热量限制可强化a酮戊二酸,当用于线虫时,亦可有效延长其寿命。

不过,目前最好的选择还是基因疗法。

道德难题

正因基因疗法深具影响,准备付诸实践前,我们就该先讨论此项新科技涉及的道德议题。首先的问题是,谁能使用这项技术? 少数人? 有钱人? 重病之人? 医师是否应该让绝症病患做为所谓的恩慈疗法的试用者? 百岁以上的人瑞可以用吗? 八十岁以上或六十岁以上的人呢?如何判定报酬大于风险?

我相信肯定有一群人愿意「放手一搏」,一群九十多岁或百岁以上的自愿者,他们心智健全但身体已被老化疾病摧折得残破不堪。我也可以保证, 肯定不乏有人凝视人生前方道路,看见的只是可能日渐体弱多病的痛苦生活,便准备好要赌上一把,看看能否多过些好时日, 就算不是为了这个原因,也可能是为了希望让自己的孩子及后代子孙享有更长寿健康的生活。终归一句, 他们有什么好失去的呢?

不过,倘若重编码的安全性足以用来预防疾病,使用此项科技涉及的道德准则将更是难上加难。我们该从几岁开始服用? 开立重编码的抗生素活化剂前是否必须确诊生病? 假使主流医师拒绝协助,大家会前往海外吗? 如果这项技术可大幅减少医疗成本,是否应该强制使用?

还有,若能帮助孩童更健康长寿的话,我们是否有道德义务该这么做? 若重编码技术有助于儿童修复眼部或脊椎损伤, 那么,在意外发生前,我们是否就该植入这些基因,以便随时启动,如此一来,伤害发生时也许在救护车上开始注射抗生素点滴即可?

若天花重现地球,拒绝为孩子接种疫苗的父母大概会被视为最低等的贱民。若常见的儿童疾病有安全有效的疗法,根据国家亲权主义(parens patriae ), 拒绝拯救孩子生命的父母也会被剥夺其监护权。

每个人都应该有选择老化的权利吗? 抑或,像多数疫苗一样,我们要基于个人与人类全体利益来做选择? 选择重返年轻的人是否需要为选择不这么做的人负担成本? 知道自己迟早会成为家庭成员的负担,但却选择不接受治疗,在道德上有过失吗?

这些提问目前都还是纯理论的探讨,但不久之后,或许就难说了。

2018年末,中国研究者贺建奎声称创造了世上首两个基因改造婴儿,这对双胞胎姊妹的诞生引发了科学界激烈争议,讨论使用基因编辑来制造「 设计师婴儿」是否逾越了伦理道德底线。

在胚胎中引发DNA损伤的副作用与基因编辑的准确性,至今尚无定论,这便是科学界抨击如此剧烈的原因。

另外,还有一个大家隐而不言的原因,科学家忧心基因编辑技术如被滥用,将成为基因改造生物的途径,并且在真正能造福人群之前, 就因政治或非理性因素受到禁止。

这些恐惧或许毫无来由。但是,假若第一批基改儿童的新闻发生在2000年代时, 恐怕会引发全球争论且占据新闻头版数月, 抗议者会冲进实验室,而总统将会禁止在胚胎上使用此种技术。然而,时移势易,如今新闻二十四小时连播,加上网络上政治议题泛滥,这个报导只持续了几天, 然后世界的注意力便转向其他更有趣的话题。

贺建奎声称自己的意图是为了赋予这对双胞胎抵御HIV的能力,听来或许高尚,但是一经评估,便会发现其中涉及的风险全然不值得。在中国,感染HIV的机率低于千分之一, 若他想透过提升健康效益来抵消手术风险,心脏病有二分之一的机会可能致死,何不编辑会导致心脏病的基因121? 或是,老化有九成机率会害死她们,何不编辑老化基因? 原因只在于,HIV免疫是最简单的基因编辑技术, 但却并非是影响最重大的技术。

随着基因科技益加寻常普遍, 加上各家父母争相思索如何获得最大利益之余,要相隔多久,才会出现另一位三流科学家与世上最积极的父母合作创造一个具抗老能力的基因改造家庭?

也许要不了多久就会出现。

《可不可以不变老》第九章 基因诊疗的现状和未来 —DAVID SINCLAIR教授

第九章 基因诊疗的现状和未来

—DAVID SINCLAIR

拉万( Kuhn Lawan )服用四种处方药,完全符合她所诊断出的癌症。然而,药并未见效,一点效果也没有。

这位泰国老妇的肺癌依旧存在,而且看来她的大限之期不远矣。

想当然耳,她的孩子心急如焚。医生告诉他们,所幸发现得早,拉万的癌症治愈的可能性很高。拉万最初确诊时,家人的忧惧与不安一度被希望取代,但如今恐惧和不安又再度取而代之。

博古斯基( Mark Boguski )博士花了许久时间深思诸如拉万这样的案例,以及现代医学为何长久以来无法治疗这些患者,尤其是当患者晚年时。

他有一天告诉我: 依照一般医疗方式来看,拉万无疑获得了正确治疗,她的泰国医生是同业顶尖,但问题在于我们的行医方式。

他说,遇到威胁生命的重大疾病时,多数医生依旧仰仗二十世纪初的技术来进行诊断与治疗:拿棉花棒抹一下患处,在培养皿里培育病菌; 敲打膝盖,等待反射; 吸气,呼气,向左看,咳嗽。

说到癌症,医生通常注意肿瘤长在哪里,以切片取出组织样本,然后送到实验室,将样本包埋成蜡块,切成薄片,用红色和蓝色染剂染色,然后放到显微镜下观察。此种方式时而管用,有时确实也能帮助正确用药。

然而,有时此种方法并不管用。依我之见,这是因为以此种方式看待肿瘤, 有如一名技师试图诊断汽车引擎故障问题,但却未连上车子主机,全是单凭经验做出的猜测,涉及可能的生死决定时,大家多半接受此种方式。然而,美国拥有世上数一数二的医疗保健系统,但光在国内, 每年误诊的癌症患者就有约5%,以人数来看,相当于八万六千五百人。

错误的诊断习惯

从1980年代初开始研究计算生物学以来,博古斯基就持续致力于提高医疗保健的精确度。他是基因体学领域的知名人物,也是最早参与人类基因体计划( Human Genome Project )的科学家之一。

博古斯基对我说:「 我们所谓的「好药」是大多数时候对多数人有效的做法,但并非每个人都是大多数人。」

有碍于此,拉万的治疗方式可能有误,而且可能性还不小,甚或助长了她的病情恶化。

尽管如此,博古斯基深信,医疗可望有更新、更好的诊疗方式。新的方法可运用许多已经存在、但未充分利用的新技术,藉此让医疗体系重新聚焦于个人,颠覆数百年来根深蒂固的医学文化和理念。他将此称为精准医学( precision medicine), 并以此描绘未来医疗的前景,下 世代的健康监测、基因定序,和诊疗将基于个人数据,而非照本宣科依循诊断手册。

多亏了基因定序费用暴跌、穿戴式装置普及、现今科技强大的运算能力,与人工智能的发展,我们正朝新世界迈进,治疗决策不再基于大多数时候对多数人最好的做法。部分患者目前正在使用这些技术,未来数十年间,地球上大半人口也能相继使用新技术, 这将挽救数百万生命,不论人类最高寿命能否延长,至少可确信的是我们的平均健康寿命肯定会增加。

但是,对像拉万这样的数百万人来说,进步依旧不够快。拉万的家人用她的肺肿瘤切片做了精准的基因定序,并将资料拿去寻求其他医生意见。结果,拉万所受的生命威胁一目嘹然。她确实患有侵袭性癌症,但并非正接受治疗的那种, 她并未罹患肺癌,但肺部的确长了一颗血癌肿瘤。

绝大多数情况下,从体内发现癌症之处来看,拉万罹患的确实是肺癌。但是,如今我们可检测特定形式癌症的遗传特征,仅用发现肿瘤之处做为治疗的唯一指南,就像根据动物的发现位置来进行分类一样可笑, 这就好比把鲸鱼说成是鱼类,只因为他们都生活在水中一样。

一旦更嘹解我们所面对的癌症, 就更能善用新兴技术来进行治疗,甚至可以针对患者研拟特定肿瘤的疗法,在癌细胞有机会生长或转移至体内他处前将其消灭。

这就是先前讨论的一项抗癌创新疗法:嵌合抗原受体T细胞疗法的概念。医生从病患血液中分离出免疫T细胞,添加一个基因,使T细胞能与患者肿瘤上的蛋白结合。嵌合抗原受体T细胞在实验室中大量培养后,重新注入患者体内,这些T细胞就能找出并杀死癌细胞。

先前讨论到的另一项免疫肿瘤疗法,也就是免疫检查点疗法,可以抑制癌细胞逃避免疫系统侦测的能力。此项技术早期的研究工作多由夏普( Arlene Sharpe )完成,他在哈佛医学院的实验室,正好位于我的实验室楼上。

免疫检查点疗法是以药物阻断癌细胞假装成正常细胞的能力, 基本上就是没收癌细胞的假护照,好让T细胞更容易分辨敌友。美国前总统卡特的医生过去就是使用此法搭配放射治疗,以此帮助卡特总统的免疫系统对抗脑部与肝脏的黑色素瘤。此项创新技术发明之前,像卡特这样的病例无疑只有死路一条*。

*译注:美国德州大学的艾利森(James P. Allison )和日本京都大学的本庶佑( Tasuku Honjo), 因为这项研究,共同荣获2018年诺贝尔医学奖。

嵌合抗原受体T细胞疗法与免疫检查点疗法问世至今不到十年, 而目前仍有数百项免疫肿瘤临床试验进行中。

结果可说是大有展望, 部分研究的缓解率甚至超过80%。毕生致力于抗癌的医生说,这是一场他们等待已久的革命。

基因定序也能给我们机会嘹解特定病患癌症的演化。我们可从肿瘤切片取出细胞,解读这些细胞里每个DNA字母,并观察癌细胞的三维染色质结构。如此一来, 便能看到肿瘤不同部位的年龄, 还可观察癌细胞的生长方式、持续的变异,和长期下来如何失去细胞特性。此点至关重要,因为若只观察肿瘤某部分,象是比较早期产生的癌细胞,你可能会错过那些最具侵略性的细胞,因此选择了不太有效的治疗。

透过基因定序,我们甚至可观察到有哪些细菌会钻进肿瘤里,保护肿瘤,使抗癌药物失效。利用基因体学,我们可辨识出在肿瘤中的细菌种类,并推测可使用哪种抗生素来消灭这些护卫肿瘤的细菌。

我们现在已经能够进行这种先进的诊疗方式。然而,全球各地许多医院仍依照旧有的方式诊断,一个萝卜一个坑地判定病情。从程序上来说,拉万的医师并没有错,他们只是依照世上所有医生的做法,凭借经验,遵循着大多数时候用于大多数人的诊断与治疗。

若你接受我们的医疗方式就是如此,反正多半都能奏效,那么,你或许会认为这是一种可以理解的诊疗方法。

但是,易地而处,换成是你自己的母亲意外地接受了不必要的癌症治疗,同时,拯救她生命的药物就在药架上,或许你会重新定义「 可以理解」四个字。

认真、有道德的医生、护士,和医疗专业人员终日都在与死神对抗,同时还得兼顾政府计划与保险公司包罗万象的医护标准规定,他们绝非完人。但是,我们可以提供医务人员更多信息,藉此避免许多不必要的死亡,就像拉万的医生一样,若他们能更嘹解所面对的疾病,便有可能让她接受更新的疗法。

情况确实如此,拉万透过基因定序方式确诊后不久,便探取了新的治疗方案,针对她体内真正的癌症进行治疗。几个月后,她的健康状况好转,家人也再度怀抱希望。

人人都有希望。我们都知道,人,无论男女,都有机会活到一百一十五岁以上。已经有人办到了,相信往后还是有人可达到如此高寿。即使对于只活到一百岁的人而言,八十或九十岁也能是他们最好的时光。

帮助更多人发挥长寿潜能的关键就在于降低医疗成本,另外就是探用新的治疗方法和技术时,必须真正以个人为本。这不仅仅是出现问题时,能否做出正确的诊断; 也是在诊断之前,就嘹解我们能为自己做些什么。

嘹解自己

千禧年以来,我们便不断听到「嘹解自身基因」的重要性,这有助于我们嘹解自己最容易感染的疾病,提供我们必要的信息探取措施,让我们活得更久。以现在进行中的DNA定序革命而言,这只是其中的一小部分而已。

人类基因体内有三十二亿个硷基对(又称字母)。 1990年,人体基因体计划启动,光基因体「 每一个字母」A、G、C或T的定序就要花大约十美元。整体计划历时十年,参与的科学家共数千名,斥资数十亿美元,而只为了完整定序人类一个基因体。

时至今日,一个糖果棒大小、可连接计算机的MinION基因定序仪,可以让我在短短几天内,读取包含两万五千个基因的完整人类基因体,而且费用还不到一百美元。除此之外,该仪器读取的人类基因体资料相当完整,还能揭露与你的生物年龄相关的DNA甲基标记。若有「这是哪种癌症?」或「我受到什么感染?」等特定问题,如今透过特定基因定序( targeted sequencing),也能在不到二十四小时就完成检测。未来十年内,完成基因定序将只需花上几分钟,而最大的花费是那刺破手指的刺血针。

不过,这并非人体DNA唯一可以回答的问题,随着科技进步,它还能告诉你要吃什么食物,在肠道和皮肤上要培养哪些微生物组(microbiome),以及哪种疗法最能确保你达到潜在的最长寿命。此外,人体DNA还能为你提供养生良方,让你像照顾独特机器一般照料自己。

我们对药物的反应并非全然相同,这是众所周知的事。虽然只有少数人反应不同,但对健康可能影响极大。例如,G6PD遗传缺陷影响了全球三亿人口,主要为亚洲和非洲人,是人类最常见的遗传疾病。摄入推荐剂量的头痛药、疟疾药物,和某些抗生素后,带有G6PD缺陷的人可能会在毫无察觉的情况下产生溶血反应,这相当于红血球集体自杀。

部分突变会让人对特定食物产生过敏反应。例如,若你是G6PD缺陷的带原者,吃蚕豆就能害死你。麸质通常是无害的蛋白质,存在于富含纤维、维生素,和矿物质的食物当中,但是,对于有乳糜泻( celiac disease )的人来说,它相当于毒药。

基因分析对医疗介入的选择也同样有用。它可以告诉我们哪种疗法比较好,哪种疗法弊大于利。这在乳癌患者身上得到验证。

最近的研究发现,在安可待乳癌基因检测( OncotypeDX)中,认为是中度复发风险的病患,用荷尔蒙疗法就够了,多做化疗并没有好处,而且副作用更多。令人难过的是,安可待乳癌基因检测自2004年就开始启用,而我们要到2018年才确认这个结果。代表过去有成千上万的女性病患,一直接受了副作用大但却未更有效的化疗。

偏见

拉万的案例与此研究证明, 我们不能单靠「 这就是一般做法」做为治疗患者的策略。我们必须不断挑战医疗手册背后的假设。

其中一个假设就是男女大致相同。但是,我们都太慢才意识到一个可耻的事实,也就是人类大半的医学史上,我们的治疗和疗法基本上都是基于对男性最有利的方式,因而阻碍了女性健康的临床结果。男性与女性的基因体不仅有几处差异,而且根本拥有截然不同的染色体。

此种偏见始于药物研发的早期过程。直到最近,只研究雄鼠仍是广为接受的事。科学家并非性别歧视啮齿动物,他们只是想尽量减少统计数据的变因,还有,节省宝贵的补助款。后来,雌鼠例行性地纳入长寿实验,这大部分得归功于美国国家卫生研究院的规定。自此以后,大家才发现性别在长寿基因与分子作用上差异甚巨。透过胰岛素或mTOR讯号抗老的作用通常对雌鼠较有效,而小分子抗老的作用通常在雄鼠身上较为见效。至于原因为何,至今仍无人知晓。

女性与男性若处于同一环境,女性寿命通常较长。整个动物界都是如此。科学家研究过究竟是因为X染色体还是卵巢的关系,他们利用了一种遗传技术,创造出了带有一个或两个X染色体的小鼠,要不有卵巢,要不有睾丸。结果,即便有睾丸,带有两个X染色体的小鼠仍然活得较久,没有睾丸的小鼠更是如此,证明了女性是性别上的强者。

除了X染色体外,还有其他数十种遗传因子对寿命长短有所影响。基因体学其中一项最具前景的用途,就是预测药物如何代谢。这便是为何现在愈来愈多药物附加了药物遗传学标箴,指示该药对何种基因类型的人有不同的效果。相关范例包括抗凝血剂可迈J和保栓通、化疗药物尔必得舒和维必施,以及抗忧郁药物舒忧等等。

未来,病患的表观遗传年龄将成为预测药物反应的重要因素,此一新领域称为药物表观遗传学( pharmacoepigenetics), 目前该项技术大步开展,然而,部分药物表观遗传试验完成的速度还是不够快。

强心药物毛地黄来自洋地黄科植物,二百多年来,医生一直以小剂量用于治疗心脏衰竭(杀人兕手用的则是大剂量)。根据一项研究,即使有医生的监督,服用毛地黄的死亡机率仍会增加29%。

为了帮助减少因心脏衰弱引起的积液,医生为我母亲开了毛地黄。我当时完全不嘹解此种药物的风险,我猜想对药物敏感的母亲也浑然未觉。她原本过着还算正常的生活,健康状况却逐步衰退至几乎无法行走。所幸,我父亲是位生物化学家,也是个聪明人,判定烬管医生开出的药量极低,但毛地黄还是会在我母亲的心脏中累积。他请医生测试血中药物含量, 她心不甘情不愿地同意,后来,测试结果因药物过量而呈现了阳性反应。

我母亲立即停药,几周内就恢复了原来状态。没错,医生应该定期抽血检查药物含量,但是若在开立处方前就已有毛地黄敏感性检测,那么医生或许会有更高的警觉性。

我们还要等多久才能运用此类测试呢? 显然还需要一段时间。目前有几项研究已辨识出部分遗传变异,可用来预测毛地黄血液浓度与死亡风险的关联,但尚未经过重复验证。希望不久的将来,该药及其他药品将有相关的药物遗传检测,我们亟需此类测试,我们不能继续以现有的方式开药,彷佛所有人对药物都有相同反应,因为事实并非如此。

药商对此心知肚明,因而开始利用遗传信息找寻对特定遗传变异患者有效的新药,或重新开发己经宣告失败的药物。

其中一例就是拜耳的Vitrakvi, 通称为拉罗替尼( larotrectinib), 此药是首款针对特定基因变异, 而非癌症发生所在研发的新药。类似的案例还有降血压药Gencaro,此药只适用于少数族群,若美国食品药物管理局核准其重新开发,该药将成为史上首个须经过基因检测才能使用的心脏药物。

此乃时势所趋,到头来,每种药都将纳入一个庞大且不断扩展的药物遗传效用数据库里。相信不久之后,不嘹解患者基因体信息就开药,将会是上个世纪的事。

关键在于,有了遗传信息帮助医师决策,我们毋须等到生病时,才知道哪种疗法最能有效预防这些疾病发生。

医疗的未来

正如佛罗里达大学个人化医疗计划( Personalized Medicine Program)负责人强生( Julie Johnson)指出,我们即将迈入一个新世界,未来我们将接受基因定序检测,资料会被储存,并用来预警哪些疗法经证实对相似基因类型或组合的人有不良效应。

同理,即使己知的疗法在大多数情况下不适用于多数人,但对基因类型相似的族群有效,我们还是可以彩用这样的疗法。这个发展对开发中国家尤为重要,毕竟当地人的基因与肠道菌群与一般药物在已开发中国家测试时的族群人口具有极大差异。医学界鲜少提及这些差异,但这明显影响了药物疗效与患者的存活率,其中也包含大家认为己经知之甚详的癌症化疗。

同时,我们也正在学习解读整个人类的蛋白体( proteome ), 即各类细胞可表现所有的蛋白质。我的实验室与其他研究人员已发现人体血液中数百种全新蛋白质,各种蛋白质都可揭露其来源细胞的相关信息,透过这些资讯,我们能先行嘹解体内有哪些疾病, 甚至早在这些疾病能以其他方式侦测之前就预先发现。如此一来,我们将能更快速、详尽嘹解身体所面临的问题,医生也能更精确地解决状况。

现在大家生病时,经常会等看看情况是否会「 自行解决」,然后才去看医生,老年人尤其如此。唯有症状持续时,大家才会决定就医。然后,他们还是得等待才看得到医生。

根据2017年的一项研究,患者的就医时间大约得等上将近一个月。近年来,由于医生短缺,加上战后婴儿潮的病患增加,等待的时间日益拉长。有些地方的候诊情况甚至更糟。我居住的城市波士顿有世上最好的二十四家医院,但是平均等待就医的时间是五十二天,实在是骇人听闻。

美国拥有大量的私人医疗体系,依然存在就医等待时间过长的问题。不过,此种情况也非美国独有; 加拿大的社会福利体系也是声名狼藉,等待时间相当漫长。问题不在于我们支付医疗费用的方式,而是在于我们将医生设定为唯一的诊断管道,而且基层医疗医生经常是唯一可将 患者转诊至专科医师的人。

幸亏科技进步,让医生能以视讯进行到府看诊,积压的病例也许很快就能清空。十年之内,病患利用口香糖大小甚或可能是抛弃式的设备自行探样, 或许会是可行技术。你将能在家中采集医生需要的样本,然后将装置插入电脑,与医师一同查看代谢产物和基因的数据。

光在美国本土,就有超过百家公司从事闪电般迅即、高度精准的DNA检测,为大众提供各种疾病早期且准确的诊断,有些甚至还能估算出我们的生理老化速率。

少数几家公司则聚焦于检测癌症与其他疾病的遗传特征,而且通常可以在这些疾病被察觉之前就能侦测出来。

不久后,我们将不再需要等到肿瘤长到非常大,或是乱七八糟地突变,以致扩散到一发不可收拾的境地。

过去诊断癌症得仰赖计算机算法辅助,而算法得经过机器学习的最优化,用数千名癌症病例的信息训练而成; 以后,只要透过简单的验血,医生便能扫描游离DNA(circulating cell-free DNA,cfDNA)来诊断癌症。

未来,这些血液循环的遗传线索不仅会透露你是否罹患癌症,还能告诉你患有哪种癌症以及如何消灭它; 甚至还能告诉你原来侦测不到的肿瘤正在体内哪一处生长,因为人体某部位肿瘤的遗传(和表观遗传)特征可能与其他部位大不相同。

所有这些都意味着我们正从根本上改变寻找、诊断与治疗疾病的方式。原本有瑕疵、以症状为优先的医疗方式即将有所转变。我们将于症状之前,甚至先于「 感觉不适」就能发现病症。毕竟,许多疾病在出现症状前,就已经可透过基因检测及早发现。

不久的将来,主动进行个人基因检测将有如餐后刷牙一般寻常。医生会发现自己愈来愈少说出「 真希望我们能及早发现」这句话,也许终有一天他们再也不用这么说。

不过,即将来临的基因体学时代只是一个开端。

步上正轨

配备智慧车用科技的汽车仪表板可谓神奇发明,它能告诉你行驶的车速、再跑多少里程就要加油,并根据道路状况和行驶方式逐秒进行调整。它能告诉你室内、室外,和引擎的温度, 告诉你周围有哪些车辆、自行车和行人,并警告你是否太过接近。

发生问题时,象是轮胎没气或变速器转换不顺,仪表板也会显示。而且,一旦你分心并且开始驶离车道分隔线,它将控制方向盘, 将车子拉回原路, 或自动沿着高速公路行驶,而方向盘上的手只要有一点阻力就可以告诉它那里有人,以防万一。

1980年代时,车辆鲜少配备传感器。然而,到了2017年,每辆新车上都有近百个传感器 ,近年来这个数字又增加了一倍。消费者购车时对车辆配备的期望愈来愈高,要有轮胎侦测器、乘客传感器、气候传感器、夜间行人侦测器、转向角度传感器、车辆接近警示器、环境光源传感器、雨刷水位传感器、自动远光灯、降两感应器、盲点侦测器、自动悬吊升降系统、语音辨识系统、自动倒车停车系统、主动式车距维持系统、自动紧急煞车系统,与自动驾驶等等。

也许有人乐于完全不用任何仪表板,全凭本身直觉和经验来判断行驶速度、车子何时需要加油或充电,以及车子故障时需要修理之处。可是,我们绝大多数的人永远不会驾驶一辆丝毫无法提供量化信息的汽车,而且我们也已透过购买决策向汽车公司表达了明确的讯息–我们想要愈来愈智慧的汽车。

此乃人之常情,大家都想要更有智慧的汽车来保障安全,而且我们也希望它能一直确保我们安全。

令人惊讶的是,我们从未对自己的身体提出相同要求。这也难怪,毕竟我们对汽车的健康比对自身健康嘹解得要多。仔细想想,这未免太过荒谬。不过,情况即将有所转变。

现今,我们已迈出相当大的一步,进入个人生物传感器时代。我们的手表可以监测心律、测量睡眠过期,甚至可以提供关于食物摄取和运动的建议。

运动员和深具健康意识的人愈来愈常全天候配戴感测装置,二十四小时监控自身的生命体征和体内重要的化学物质,观察这些数据随着饮食、压力、训练,和竞赛所发生的起伏变化。

几乎任何患有糖尿病或HIV的人都能证明,如今随着无创和微创监测技术愈来愈便利、平价且精准,血糖和血液细胞监控其实相当容易,而且愈来愈省事。

2017年,美国食品药物管理局核准通过一款葡萄糖监测器,此款装置2014年于欧洲首度上市,只要黏在肌肤上,便能持续读取血糖浓度,并在手机或手俵上显示数据。在三十个国家,针刺血糖仪已是糖尿病患者遥远的记忆。

派翠克( Rhonda Patrick)过去是一位长寿科学家, 后来成为了健康与保健专家,一直在使用连续血糖监测仪来查看哪些食物会使她体内的血糖大量激增。很多人相信,若还想活久一点的话,最好避免发生血糖激增的状况。

她发现,至少对她而言,白米饭不好,马铃薯还可以。当我问她什么食物最让她吃惊时, 她毫不犹豫地回答了。

她惊呼:「葡萄!千万别吃葡萄。」

麻省理工学院的研究人员正在研究《星际争霸战》中,可读出数千种生物标记的健康扫描器。同时,辛辛那提大学的研究人员正与美军合作开发传感器,可透过汗水辨识出疾病、饮食变化、受伤和压力。目前有几家公司正在研发手持式呼气分析仪,可用来诊断癌症、传染病与炎症疾病,他们的任务是要挽救十万性命和减少十五亿美元的医疗成本。

其他还有许多公司正在设计用来追踪生物标记的感测服,汽车工程师也正试图将生物传感器放入汽车座椅当中,在你的心律或呼吸模式不对劲时,发送警告至仪表板或通知医师。

随身携带家庭医师

撰写本文时,我正配戴着一个普通大小的戒指,监测着我的心律、体温和活动。它每天早上都会告诉我: 我是否有睡好、做了多少梦,以及我在白天的灵活程度。我猜想,对蝙蝠侠或庞德这些人来说,类似的科技大概存在已久; 但现在,只要花个几百美元,任何常人都能从网络上订购此类装置。

最近,我太太和长子一起去打了母子耳洞回家,我看了心想: 没道理这么小的人体首饰不能用来追踪人身上数以千计的生物标记,尤其还是刺穿皮肤的首饰。家中每个成员都应该受到追踪监测,从祖父母、父母到子女皆是,甚至是婴儿和家里宠物身上都应该要有监测器,毕竟他们是最无法透露自己感受的人。

我怀疑,到头来甚少会有人愿意过着没有这些科技的生活。以后,我们离开家时不会忘了携带它, 就像现在不会忘记带智能型手机一样。下一代装置也许是无害的皮肤贴片,最后或许甚至会演变为皮下植入监测器。未来世代的传感器将不仅可测量和追踪个人的血糖浓度,还可监控基本的生命体征、血液含氧量、维生素平衡,以及数千种化学物质和荷尔蒙。

再加上可合饼日常活动甚至声音音调等相关数据的科技,生物特征统计资料将成为身体的领头羊。若是男性比平常花费更多时间在洗手间,AI护卫将检查你血液中的摄护腺特异抗原(prostate-specificantigen)和前列腺DNA,然后为你预约前列腺检查。早在你或你的医生发现症状数年前,只要你说话时手部移动方式改变,甚至是敲打计算机键盘的方式有所变化,都会用来协助诊断神经退化性疾病。

生物科技一次又一次进步,这样的世界即将快速来临。上一代人难以想象的人体实时监测将成为我们生活固有的经验,正如汽车仪表板之于驾驶经验一样。然后,有史以来,我们将可依据数据做出每一日的健康决策。

影响我们寿命长短的最关键日常决策,就是饮食。倘若吃早餐时血糖很高,你会知道喝咖啡要避免加糖; 午餐时发现身体铁含量较低,就点份菠菜色拉来补充铁质; 下班回家时,若今天都没到户外晒太阳摄取维生素D,你也可以打杯冰沙来补充缺乏的营养; 假使在旅行中需要某种维生素或矿物质,你不仅会知道该补充什么,还知道该从何处取得。由Al控制、协助你网络搜寻、提醒会议的个人虚拟助理,将带你到最近的餐厅满足你的需求,或用无人

机将所需之物递送到你的位置。不论你需要什么,或许真的可以从天上掉下来,直接送到你手里。

生物统计数据与分析已经能够告诉我们何时运动以及运动量应该多少。 然而,随着科技进步,这些资料将能提供更多协助,监控我们运动或缺乏运动的效应,告诉我们压力的程度,或甚至让我们知道饮用的液体或呼吸的空气如何影响身体的化学反应与功能。

这些装置将能提供更多建议,告诉我们如何缓解血液生物标记欠佳的情况,象是建议我们散步、冥想打坐、多喝绿茶,或更换冷气滤网等等。这将有助于我们做出对身体与生活更好的决定。

我所提及的这些发展转眼就会实现。目前有些公司正负责处理数十万血液检验数据,并将这些数据与客户的基因体进行比较,向客户提供专属的饮食及身体保健建议,而且还预计年年都会推出新一代技术。

我有幸能成为首批一窥此类科技奥秘的人,嘹解其为人类带来的效益。我是身体追踪者( InsideTracker )的科学顾问,该公司是一家延伸自麻省理工学院的当地企业。

在我注册进行一般测试后,过去七年便持续追踪数十种血液生物指标,包括维生素D和B12、血红素、锌、葡萄糖、睾固酮、发炎标记、肝功能、肌肉健康指标、胆固醇,和三酸甘油酯。

未来的检测可能每隔几秒就进行一次,但我目前的测试则是每隔几个月进行一次。报告会根据我个人的年龄、性别、种族,和DNA进行调整。这对我的生活影响重大,这些信息帮助我决定坐在餐厅时要点什么餐点,或下班回家顺路去超市时该买些什么。我还能每天接收简讯,根据新近的检查结果提醒身体需要什么。

一路以来,我一直为自己的身体建立专有数据。长期下来,这些数据都有助于我辨别有利或不利的趋势,这些趋势对我和其他人而言,影响可能有所差异。我们自然知道基因遗传对身体需要、耐受或拒绝的食物影响重大,但是每个人遣传的基因都大不相同。餐桌上的饭菜,或许都能符合你、伴侣和孩子的需求,但每个人的特定需要或许截然不同。

同时,可预防的急性与创伤性死亡夺走数以百万计的生命,生物追踪能阻止这一切发生。2018年,身体追踪者团队与我共同发表经同侪审查的研究报告,显示生物指标监控加上由计算机建议饮食可以像常用的糖尿病药物一样,有效降低血糖含量,同时优化其他健康的生物指标。

颈动脉日渐阻塞的迹象,在每天的日常生活中甚或定期就医健检都难以察觉,但是,当身体全天候受到测量监控时,几乎不可能错过这些线索。目前心律不整、轻度中风、空中医疗运输期间的静脉阻塞,以及其他许多医疗问题,常常在为时已晚的重症情况下才进行治疗,但在未来就能透过生物追踪来预防。从前,不管你有没有怀疑自己心脏有问题, 都得去看医生才能测量心电图。现在,无论你身在何处,只要将手指按在手俵俵面,数百万人在三十秒内就能自行准确测量心电图。

当然,我用手表一词似乎不太严谨,尤其是现在的腕部穿戴装置不仅会告诉你时间和日期,它们也是日历、有声书、健身追踪器、电子邮件、通讯软件、新闻程序、计时器、闹钟、气象站、心律与体温监测器、录音机、相簿、音乐播放器、个人助理和电话。若这些设备可以完成上述所有工作,那么我们毫无理由不期待它们也能避免创伤性事件的发生。

未来,若你心脏病发,即便只是感到手臂轻微疼痛,或是通常要到数年后透过脑部扫描才会被诊断出来的轻微中风,你都会收到警示,而且周遭亲友也会收到通知。紧急情况下,你信任的好邻居、最要好的朋友或者碰巧在附近的医生都会收到警示提醒。救护车将派遣到府,此时,最近医院的医师在你抵达之前也会确切知道你送医的原因。

你认识任何急诊室的医生吗? 他们最清楚额外每一分钟的治疗时间有多宝贵; 不妨问问他们,额外的验血信息或最近的心电图对急诊病患多大价值。或患者抵达时仍意识清楚、未遭受痛苦且大脑尚未大量失血有多难得, 这些人依然能帮助医护人员在急救过程中做出适当的紧急医疗决策。不久之后,说不定医务人员要求下载你最新的生物追踪数据会成为常规,以协助他们做出攸关生死的决定。

生物追踪已经可以帮助我们更快发现疾病。2017年夏天发生在苏珊娜身上的故事便是一例。这位五十二岁的女士月经过期出现极细微的变化,她的医师合理地将其归因于进入更年期前的转变,于是,她下载了一个应用程序追踪自己的月经过期。

长生不老是人类最古老的梦想之一。随着科学的不断进步,我们有望实现这一梦想。哈佛大学的DAVID SINCLAIR教授是抗衰老研究领域的大神级人物。他为人类对衰老的科学理解做出了巨大贡献,这也使得他成为抗衰老领域最受敬重的科学家之一。他坚定的认为:并不存在某条不可改变的生物学原则来限制我们能活多久,很多慢性病都是由衰老引起的,衰老是可控可治的。DS读书会成立于2019年11月12日,由一群认同SINCLIAR教授的抗衰老理念群友组织的。会员认同健康活到150的口号,加入DS读书会,关注抗衰老领域的最新动态,积极推动将衰老列为人类的疾病,实践和分享抗衰老的知识和经验。

《可不可以不变老》第十章 打破年龄的藩篱

《可不可以不变老》第十章 打破年龄的藩篱

生物追踪已经可以帮助我们更快发现疾病。2017年夏天发生在苏珊娜身上的故事便是一例。这位五十二岁的女士月经过期出现极细微的变化,她的医师合理地将其归因于进入更年期前的转变,于是,她下载了一个应用程序追踪自己的月经过期。

三个月后,应用程序发给她一封电子邮件,提醒她,依同龄女性而言,她的数据可能「 超出常规」。 苏珊娜带着数据回去找她的医师,立即接受验血与超音波检查,结果发现她患有混合米勒氏肿瘤( mixed Millerian tumor),这是一种恶性肿瘤,好发于六十五岁以上停经的妇女。苏珊娜接受全子宫根除手术,在癌细胞转移前切除肿瘤,总算逃过一劫。

相较于目前开发中的应用程序,她使用的应用程序相对简单,不但需要主动输入数据,而且只追踪几个指标,但是, 这个程序拯救了她的生命。有鉴于此,试想若是每天收集数百万个数据点的「自动」追踪器,能为我们提供多少益处; 现在,请再试想,若我们将这些数据与一般基因定序的资料结合起来的话,效益将有多大。

别让你的想象就此止步,生物追踪不只能告诉你心跳何时加快、体内维生素含量过低或胆固醇正在飙升,还能让我们知道身体何时受到攻击,而此点将能拯救地球上的每一个人。

做最坏的打算

1918年,早在我们现代化、超迅速,且高度连结的世界交通网络成形之前,全球爆发了大型流感,称为西班牙流感。部分历史学家深信这次流感起源于美国,造成的死亡人数远超过史上爆发的任何疾病。

此种流感的死亡方式相当残酷,伴随了黏膜出血,特别是鼻子、胃部、眼睛、耳朵、皮肤,和肠道出血。

当时,人类飞行时代尚在起步,且大多数人从未搭乘过汽车,H1N1病毒依旧设法找到了方法,散播至全球各地,不论是偏远岛屿或北极的村庄,无人幸免; 无论种族或国界,都难逃一死。H1N1有如新世纪黑死病一般大开杀戒,美国人当时的平均寿命从五十五岁骤降至四十岁,虽然后来平均寿命回升,但全球各地已有超过一亿人不幸丧生。

历史有可能再度重演。而且,相较于一世纪以前,现在人类和动物的接触更频繁,各地往来联系也更密切,不难想象此种情况有多容易再度重演。

除非我们解决了对生命的最大威胁,消除一切试图掠夺人类性命的生命形式,否则,从过去一百二十年直到未来人类寿命增长的状况,都可能会在一个世代中消失。若流行病能迅速夺走数亿人性命,抵消甚至减少了人类增长的寿命幅度, 那么,就算能延长平均寿命数十年似乎也无足轻重。虽然全球暖化是长期且重要的议题,但你也可以说,在我们有生之年,「感染」还是人类的最大威胁。

生物追踪革命最大的礼物,也许就是确保永远不再有流行病大爆发。以个人层面来说,实时监控体征和人体化学物质,自然有难以言喻的好处,不但可提升个人的健康状况,还可预防紧急情况; 总体而言,实时生物追踪有助于我们抢在全球流行病爆发前洞察先机。

多亏了穿戴式装置,我们在技术上已经到位,可实时监控超过一亿人的体温、脉搏,与其他生物特征反应。目前唯一欠缺的是公认的需求和文化回应。

其实需求已经存在,而且存在已久。由蚊虫传播的致命兹卡病毒,在最早纪录从中非传播至南亚大约历时二十年,之后又经过了约四十五年,在2013年时传至中太平洋的法属玻里尼西亚。

在此六十五年间,它只影响了世上小部分地区。不过,接下来的四年里,该病毒有如野火延烧一般,从整个南美、中美洲、北美洲蔓延回整个大西洋,再扩散到欧洲。

至少,兹卡病毒的传播方式某种程度上受到限制,它主要透过蚊虫叮咬,但也可能是母亲传染小孩,或性伴侣相互传染。据我们所知,它无法透过门把、食物,或飞机上的空气循环温度调节系统传播。

但是,流感和其他可能致命的病毒可以。

2014年3月23日,世界卫生组织通报伊波拉病毒病例,地点就在几内亚东南部林间的农村地区; 而且,病毒从此处迅速蔓延至三个邻国,引起了广大的恐慌。即使是世界上最富有的国家,也有十人因伊波拉病毒接受治疗,而且暴露出它们从未有统一的应变计划。

同年十月,美国航空45航班降落在新泽西州时,身着隔离衣的人员登上飞机,使用红外线测温仪感应乘客额头,以检测是否有发烧情况。曾在无国界医生工作的希考克斯( Kaci Hickox )因而被关到州长克里斯蒂( Chris Christie )的「 私人监狱」, 这之后导致她赢得了「 检疫权利法案」( quarantine bill of rights )的诉讼。那一次与之后几次,致命病毒的传播受到遏止,但人类并非总是如此幸运。

2017年,盖兹在慕尼黑安全会议上说:「不论兹卡病毒是源于自然凑巧或出自恐怖分子之手,传染病学家指出,此种经空气快速传播的病原不到一年能杀死逾三千万人,而且全球未来十至十五年间可能会爆发大流行。

倘若真的爆发大流行,三千万可能是非常保守的估计数字。

随着交通网络持续扩张且日益飞快, 加上愈来愈多人以前人难以想象的速度前往世界更多处旅游,各种病原也传播得比过往更快。然而,只要对的人掌握有正确的数据,我们也能加快行动,特别是若我们能结合大型的「生物云端」(biocloud)数据,与超快的基因定序资料,藉此侦测城市里或随着交通散播的病原,便能利用紧急旅游限制和医疗资源,抢在致命病原爆发前先发制人。在传染病的战役中,分秒必争, 而且愈慢一秒采取行动,代价都是以人命来计算。

个资外泄的疑虑

然而,不是人人都准备好要迎接生物追踪的世界,此点不难理解,对许多人而言,显然这一步跨得太远,甚或是好几步之遥。

若想使这样一个世界成真,让数以亿计的人全都接受实时的生理监测,从荷尔蒙浓度、体内化学物质、体温到心律,以做为流行病的前哨,警告我们即将发生的公共卫生危机,必定得要有人负责掌控这些数据。

问题在于,谁该握有这些信息? 单一政府? 联合政府? 任何或各个政府?还是,计算机公司或制药公司? 网络电商? 或保险业者? 药局? 营养保健品公司或医疗网络?

最可能的情况是,或许是集这些企业于一身的集合体。医疗产业如今市值超越全球GNP的10%, 且每年成长率达4.1%,随着各大企业将目光转向这个全球经济最大且成长最快的产业,整合已然开始且将持续进行。

你会信任谁来掌握你的一举一动? 你愿意让谁听你每一次心跳? 或像某个善良的冬季神话人物一样,在你睡着时照看着你,也知道你何时醒来? 你愿意让谁透过数据知道你什么时候难过、什么时候超速、什么时候发生性行为或过量饮酒?

说服大众别担心是毫无道理的举动,当然有些事需要担心,你认为信用卡被盗用很糟吗? 其实没什么要紧,只要联络银行补发新卡就行了; 可是,你的医疗纪录是永久且更私密的。

2010至2018年间,共有超过一亿一千万人的医疗纪录外泄。英国通讯服务商Mainte资安主管卡契( Jean-Frederic Karcher )预测,这类的事将变得更为常见。

他警告:「 医疗信息在地下网络里,可能比信用卡资料值钱十数倍, 诈欺犯可利用这些资料伪造身分,并用假身分来购买医疗仪器或药品。」

我们牺牲大量隐私换来科技服务,而且这种交换时时刻刻都在发生,每次你开立新的银行账户或每签一次信用卡账单时,都会失去一些隐私; 每次网络浏览器转往新网页时,每次在注册课程时,每次登机时,都会失去部分隐私; 尤其我们经常使用手机,更是如此。

所有人都同意付出的代价值得吗? 基本上,问题可说是见仁见智。但是,确实有许多人难以想象没有信用卡、网络、网络注册、飞航旅行、手机,或智能型手表的生活,一思及此,他们便立刻决定这种代价还勉强可以接受。

那么, 人们愿意牺牲多一点点隐私,来阻挡全球性的流行疾病吗? 令人难过的是,可能不太愿意。人类有个可悲的共通点,就是不善于以个人行动来解决集体问题。促成革命性变革的诀窍就在于,寻找方法让个人自身利益与群体共同利益一致。为了让大众广为接受生物特征追踪,好让我们能领先快速传播的致命病毒,你得先提供他们见不得自己没有的东西。

如何为这样的世界做好准备,现在必须尽快进行对话。

我已经准备好了。

开始定期监测生物标记之前,我确实有所顾虑,担心体内的化学讯号,会向握有数据管道的人揭露我的个资。

所有数据都储存在符合医疗规范或《联邦健康保险法案》( HIPAA)的服务器上,且皆已加密处理。然而,我们永远会担心资料被骇,有心人士也总有办法可窃取信息。

不过,从我开始定期监测生物标记后,收到的信息远比我担忧的事更加值得。

当然,这无疑是一种个人选择。

现在,目睹到我的生理仪表板数据,我无法想象生活中没有它会如何,就像我想不到没有GPS该怎么开车一样,还没收到生物感测指环和血液生物标记的定期报告前,我难以决定该吃什么,以及应该从事多少运动。我每天都殷切期盼这些健康数据若能实时处理就更棒了,而且,如果这样还能帮助保护他人,更是好上加好。

加快脚步

攻读博士学位期间,我从事夜班工作。当时,我的时薪约八美元,负责检验各种体液,包括尿液、粪便、脊髓液、血液,和夹杂毛发、严重扭曲的生殖道棉棒, 检查当中是否存在致命的细菌、寄生虫和真菌。这真是一件迷人的工作。

我可以随意使用十九世纪科技的所有仪器,象是显微镜、培养皿 ,和无菌水。1895年的实验室技术人员,若穿越时空到1980年代的微生物学实验室,大概会感到宾至如归。如今,这些器材仍是许多微生物实验室的配置。

其他医学领域都运用机器人、纳米技术、扫描器, 和光谱仪等,在技术上取得了大幅进展,而我们还在用此种方式培育攸关生死的细胞,着实令人沮丧。

不过,这些时日以来,我不再感到沮丧,而是感觉愤怒。

因为具抗生素抗药性的细菌持续散布,而最新研究指出,细菌也许是癌症、心脏疾病,及阿兹海默症的致病因子。

然而,我直到最近才致力于解决此问题。人总是要等到自己碰到莱姆病时,才会深有所感。

我们的女儿娜塔莉十一岁时诊断出患有莱姆病。我们当时居住的新英格兰区爆发虫子大流行,此种虫子带有螺旋体门细菌伯氏疏螺旋菌( Borrelia burgdorferi),会引发莱姆病。

近期估计,美国每年约有三十万人患有此种疾病。未及时接受治疗的话,伯氏疏螺旋菌会藏匿于皮肤细胞与淋巴结中,导致颜面瘫痪、心脏问题、神经痛、记忆力衰减,与关节炎。此种细菌会隐藏在保护性生物膜中,因此极难消灭。

娜塔莉被虫子叮咬处周围从未出现过圈状红疹,这是确定感染此种寄生虫的症状。她只是一直抱怨头痛与背痛,这是典型的流感症状,但旋即我们就发现那不是流感,而是比流感更糟的状况。

她头部无法转动,视力丧失,她整个人都吓坏了,我和我太太也是。我们从未感到如此无助,于是,开始上网搜寻解答,找到的可能疾病是白血病或脑部病毒感染。

波士顿儿童医院的医生进行了细部检查,初步测试显示可能是莱姆病,但是保险公司需要确认,因为第一次的。

检测偶尔会出现假阳性结果。第二次检测失败了,使得治疗过程陷入困境,必须等待更多的检验结果。

我向医院索取一微升娜塔莉的脊髓液来进行测试,我的实验室就在对面,可以进行病原体的基因定序,但医院拒绝提供。

以她当时的症状研判,据我所知,只有50%的生存机会。她的生命顿时缩减为像用掷硬币决定一般,而在分秒必争之时,医生却在等待实验室结果。

又过了三天,医院才确定她感染了莱姆病。医生直接在娜塔莉心脏旁边的大静脉施行抗生素静脉注射。将近一个月的时间,她每天都得接受这种治疗。

她现在已完全康复。但是,所有相关人士都明白,娜塔莉体会尤深,我们亟需应用二十一世纪的科技来诊断传染病。我在麻州剑桥和加州门罗公园协助汇集了一群才智出众的专业人士,当中不乏传染病医师、微生物学家、遗传学家、数学家,和软件工程师。运用「高通量定序」( high-throughput sequencing ),共同研发出数种测试,可迅速明确告知医生病患感染的疾病以及最有效的治疗方式。

测试的第一步是从血液样本、唾液、粪便,或脊髓液中萃取出核酸。由于此步骤会增加成本且降低敏感度,我们以创新方法移除了患者DNA,此法由从木乃伊检体抽取DNA的科学家所开发, 显然又是众多科学领域交相互惠的其中一例。

接下来,样本将透过不预设目标的基因定序技术处理,意味着系统并非在寻找任何特定的感染源,而是读取整个样本的基因体。读出清单后进行扫描,对照所有人类已知病原体基因数据库,然后计算机会产出十分详尽的报告,说明存在哪些入侵者,以及如何最能有效杀死病原。

这些测试和标准测试一样精准,但可提供不限病原体,而是所有可能微生物的信息。 换言之,医师帮患者进行检测时,不用再去猜测要验什么病,或是哪个疗法最有效,他们已经有了答案。

若是几年前,此种检测不仅为时缓慢,甚至毫无可能; 如今,短短几天就能完成,而且很快地,以后将只需数小时,最后也许只要几分钟即可。

但是,我们还有另一种应对此种疾病的方法,那就是全面预防所有疾病。

疫苗接种新纪元

过去一世纪,疫苗对于人类平均寿命和健康寿命广大的正面效益,无需任何论理争辩。全球儿童死亡率直线下降,大部分因为我们根除了天花等疾病。之后,我们消灭了小儿麻痹,世上健康的儿童人数因此有所成长,健康成人的人数亦是。未来五十年内,导致成人疲劳、肌肉无力、脊柱弯曲异常,和言语障碍的小儿麻痹后遗症也将消失殆尽。

当然,只要接种疫苗可预防的疾病愈多,尤其是那些夺走老年人生命的疾病,例如流感和肺炎,未来几年平均寿命自然会随之增长。

群体接种疫苗,不仅可自我防护,还能保护我们之中最弱势的儿童和老年人。水痘过去每年夺走世界各地数千人性命,其中大多数是幼儿和老人,并导致数十万的住院病例和数百万天的病假。现在,那些日子已不复见。

其中一个人类借疫苗之力延长寿命的光荣典范,便是肺炎链球菌疫苗的问世。肺炎链球菌是老年人主要疾病的来源,也是呼吸道感染致死最常见的原因。根据《新英格兰医学期刊》发表的一项研究,2000年针对婴儿的肺炎链球菌十三价结合型疫苗( Prevnar)推出后,因肺炎住院和死亡的人数全面下降。

该研究的第一作者葛里芬( Marie Griffin)解释:「 从未接种疫苗但受惠于婴儿疫苗的老人中,我们观察到颇具成效的保护作用,这是近年来间接保护或群体免疫(herdimmunity)最显著的其中一例。

另一项研究指出,仅在头三年,肺炎死亡人数就减少一半;且光在美国,就避免了三万个病例和三千人死亡。

我们可以用类似的疫苗预防许多致命疾病。

然而,数十年来,疫苗改善全球数十亿人生活的希望逐渐减缓,不仅因为许多科学骗局的散播,造成公众对疫苗的不信任,还因为旧有的市场力量所致。疫苗研究的黄金时代是在二十世纪中叶,此一时期见证了一系列效果绝佳的疫苗快速发展,包含百日咳、小儿麻瘅、流行性腮腺炎、麻疹、德国麻疹,和脑膜炎等。

然而,到了二十世纪下半,长期持续研发疫苗的商业模式被严重破坏。测试新疫苗的成本成倍增加,大部分是由于公众日益关注疫苗的安全性与规避风险的监理机构。

疫苗界过去「 不费吹灰之力,就能产生成果」早已成为过去式,现今光是一种简单疫苗就得用上十多年才能生产,成本超过五亿美元,而且仍有可能不被核准出售。

部分功效卓越且对预防传染病至关重要的疫苗,如葛兰素史克药厂的莱姆病疫苗等等,也已退出市场,因为一些毫无根据的反对声浪使得产品「 根本就不值得」继续生 产。

政府并不生产疫苗,企业才是生产者。因此,当市场力量不利于此时,我们就难以获得急需的药品。慈善组织有时可协助弥补资金缺口,但不一而足。而且,碰上经济不景气,如2000年代末和2010年代初时全球经济大衰退,许多基金会赞助的资金来源主要来自市场相关的捐赠收入,也因此无法或不愿大量注资于这些拯救生命的介入措施上。

好消息是,目前疫苗研发正历经微型复兴时期,自2005年至2015年间成长三倍,目前约占所有开发中生技产品的四分之一。

其中最重要的当属疟疾疫苗,2017年疟疾感染了两亿两千万人,且夺走了四十三万五千人性命。多亏有盖兹夫妇、葛兰素史克药厂和适宜健康科技计划( Program for Appropriate Technology in Health,PATH ),2017年首次配发部分有效的抗疟疾疫苗Mosquirix,让我们怀抱希望有朝一日能完全扑灭疟疾寄生虫。

同时,我们也在学习如何在人体细胞、蚊虫细胞,和细菌中快速培育疫苗,避免使用目前过时的技术,节省将病毒打入数百万个受精鸡蛋的时间和成本。一家位于波士顿的研究机构短短四个月内以约一百万美元的成本,成功制造出类似伊波拉的拉萨热( Lassafever )疫苗,且目前已进入动物试验阶段,比一般疫苗研发减少了数年与数百万资金,成果辉煌,着实令人叹为观止。

此时此刻,研究人员正在进行最后冲刺,准备终结这场疫苗研发的漫长竞赛,希望制造出能抵御普遍到人习以为常的疾病疫苗。许多意见领袖也略带不安地预测,不久后,我们将无需像接种年度流感疫苗一样孤注一掷,此种疫苗这几年仅保护了不到三成的接种者,但聊胜于无(若你或子女尚未接种流感疫苗,请尽快接受预防注射。我们何其有幸能生活在这样一个年代,可保护自己和孩子免受潜在致命疾病侵袭)。

若能快速检测、诊断、治疗,甚至预防与老化无关但每年夺去数百万人生命的疾病,将有助于我们持续延长人类平均寿命,缩短了平均寿命与极限寿命之间的差距。

即便如此,器官会衰竭,身体各部位也会日渐磨损。所有其他科技都失败时,我们该如何是好?

关于此,还有另一场革命也正在发生。

人体器官培育

沿着墨尔本以西的澳洲海岸是世上最美的公路–大洋路( Great Ocean Road )。 然而,无论何时我行驶在这条路上,总是不经意想起人生中最惊惶的一日。那日,我接获来电通知,我弟弟尼克骑摩托车出了意外。

他当时二十三岁,正骑着摩托车环澳。他是专业骑士,但骑经一摊油渍时,车子打滑,人飞了出去,在金属栏杆下滑行,压伤肋骨,脾脏破裂。

所幸,他大难不死,但为了救他一命,急诊室医生不得不切除脾脏。脾脏掌管血液细胞生成,是免疫系统的重要器官。他此后的人生,必须小心翼翼不受到严重感染,而且他显然更常生病,且得花更长的时间才能康复。此外,少了脾脏的人也是往后死于肺炎的高危险群。

有时,用不着老化或疾病的伤害,造化自然弄人。幸运的话,只是丢了脾脏,若是心脏、肝脏、肾脏,或肺脏的话,日子会更加难过。

我们用来恢复视神经与视力的细胞重编码技术,也许有天能帮助人类恢复受损器官的功能。但是,若是碰上完全衰竭或因为肿瘤必须切除的器官,我们该怎么办呢?

现在,唯有一种可行方法可有效更换受损或生病的器官,而且事实听来有些病态,但依旧是不争的事实: 当有人为所爱之人祈求获得需要的器官时,他们所祈祷的,有一部分是致命的死亡车祸。

讽刺的是,有人也许会说这符合逻辑,负责询问大众是否要成为器官捐赠者的单位是美国机动车辆管理局( Department of Motor Vehicles )。每年光是美国,就有超过三万五千人死于机动车辆事故,使得此种死亡方式成为组织与器官移植最稳定的供应来源。若你尚未签署器官捐赠同意书,希望您能酌情考虑。

1988年至2006年间,等待器官移植的人数成长了六倍。我写下此话的同时,美国器官移植网就有十一万四千两百多人注册等待器官移植, 而每隔十分钟等待移植名单上就会新增一人。

在日本,病患面临的情况更加艰难,当地获得器官移植的机会远低于西方国家。关键在于当地文化与立法规范。

1968年,日本外科医师和田寿郎( Juro Wada)从一位脑死病患身上取出心脏移植,引发日本媒体情绪高涨,因为佛教徒相信人死后应保有全尸,而且日本第一位器官捐赠者在摘除心脏时是否真的已经「脑死」也颇具争议。日本政府立即颁布了一项严格的法律,在心跳停止前,禁止从尸体上摘除器官。三十年后,法规松绑,然而日本社会对于器官捐赠议题仍存在分歧,而理想的器官依旧难以取得。

我弟弟还罹患一种眼疾,名为圆锥角膜,会导致覆盖在眼睛晶状体上的角膜皱得像被手指压过的保鲜膜。为了治疗此病,他分别进行过两次角膜移植手术,一次在二十岁时,另一次是三十岁时,将另外两人的角膜移植到他眼

里。

两次手术,他都经历了六个月的角膜缝合,感觉像眼里长了「树的分枝」一般不好受, 但至少他得以保有视力。我们家族晚餐最爱说笑的话题之一,就是尼克现在真的是透过他人的眼光看世界。尽管如此,谈笑风生之间,其实我们一家人对逝世的捐赠者感念至深。

现今,我们疾步迈向自动驾驶时代,几乎所有专家都深信此一科技与社会的典范转移将快速减少车祸事故,因此,我们也亟需思索一个重要问题: 移植用的器官该从何而来?

遗传学家杨璐菡,和她在哈佛大学医学院的前导师邱契(GeorgeChurch)在将猪的基因编辑成人的基因时,发现了编辑哺乳动物细胞基因的方法。

他们编辑猪的基因有何目的? 因为他们预想了一个世界是由猪农负责饲养专门用于器官移植的动物,为移植等待名单上的数百万人生产器官。尽管数十年来,科学家梦寐以求希冀推广「异种移植」( xenotransplantation), 但杨璐菡真正朝此目标迈出了最大一步,她和同事证明了,他们能运用基因编辑技术消除猪的数十种反转录病毒基因,这些都是目前阻碍「异种移植」的因素。这并非异种移植的唯一阻碍 ,但确实是一大障碍,而杨璐菡在她三十二岁生日之前想出了克服障碍的方法。

不过, 这并非未来我们取得器官的唯一方式。自从2000年代初研究人员发现可修改喷墨打印机打印出三度空间堆栈的活细胞以来,世界各地的科学家一直致力于打印出活的组织。

时至今日,科学家已成功在小鼠体内植入打印的卵巢,并将打印出的动脉接合至猴子身上。其他人则致力于打印骨骼组织,用以修复断裂的骨头。未来几年,打印皮肤可能会开始用于移植,紧接其后的是肝脏和肾脏,而心脏因为较为复杂,尚需几年时间。

不久之后,人体器官移植的病态管道结束与否将无关紧要,这个管道过去也始终供不应求。将来,当我们需要某个身体部位时,可能直接打印就行,也许是使用自身的干细胞,而且是唯有在需要的情况下才去采集和储存; 甚至用自己血液或口腔棉棒采集的细胞重新编码为干细胞。而且,因为大家无需再争夺移植器官,我们再也不必等别人发生天大的坏事,只需等机器完成工作即可。

想象新的生活样貌

所有这一切是否难以想象? 这完全可以理解。长久以来,我们耗费许久建立期待中的医疗照护的样貌,还有对人类生活的期望。许多人只想在一旁碎嘴:「我才不相信那会发生」, 就不再多想。

可是,我们其实比自己想的更具弹性,更能改变对生活的期望,改变对年龄实际意义的看法。

想想阿汤哥,这位《捍卫战士》男主角年近六十大关时,肌肉发达,几乎没什么皱纹的额头上,长着一头茂密的浓发,依然在在线工作。而且他不仅是演戏,还演一些通常由年轻演员担纲的动作片。许多危险的特技表演,他都亲自上阵,在小巷中高速飙骑摩托车,飞机起飞时被绑在机外,悬挂于世界最高建筑顶端,从大气层上端高空跳伞。

这些日子以来,「五十岁是新的三十岁」这个口号多轻易就从我们嘴上脱口而出? 我们忘了过去曾认为的五十岁是什么模样,而且那不是过去的数百年的事,而是几十年前而已。

几十年前,我们预期的五十岁,绝不是像阿汤哥还在跳飞机,比较象是老牌影星布莱姆利( Wilford Brimley )那样。1980年代时, 布莱姆利还曾和阿汤哥一同演出了电影《黑色豪门企业》, 克鲁斯当时三十九岁,布莱姆利五十八岁,那时已是满头灰鬓、蓄着海象疬鬓的老人了。

数年前,布莱姆利出演了《魔茧》, 这部电影讲述了一群老年人偶然发现外星人的「青春之泉」, 赋予他们青春的能量,但外表毫无改变。于是,电影里一群老人像青少年一样四处嬉闹,喜剧效果极佳。

一想到上了年纪的人要演出那样年轻气盛的举动,着实大胆异常。不过,该电影上映之际,布莱姆利只比现在的阿汤哥年轻五、六岁。正如《纽约客》的克劳奇(lanCrouch)所言,汤姆克鲁斯轻松卫破了他所谓的「布莱姆利藩篱」 。

年龄的藩篱被打破了,之后也会再次被突破。另一个世代的我们,将习于看到六十、七十岁的电影明星还在高速飙车、从高处跳下、脚踢得老高耍拳脚。因为六十岁将是新的四十岁,七十岁也将是新的四十岁,然后如此趋势将持续下去。

此种情况何时会发生? 现在已经开始了。若你正在阅读这些文字,那如此说来也毫不夸张,你极有可能受惠于这场革命。你的外表将更年轻,行为也将更年轻,身心实际上也都将更年轻。你的寿命将会更长,而额外的年岁也会过得更好。

任何技术研发都有可能走到死胡同。但是,不可能所有的方法都失败。单独说来,这些药品、精准医疗、急诊照护,和公共卫生上的创新都能够拯救生命,为原本可能丧生的人增加额外的时日。 但是,当我们结合所有方法,眼前望着的便是数十年更恒常、更强健的人生。

每个新发现都能创造新机会。寻求更迅速、准确的基因定序所省下的每分钟,都有助于挽救生命。即使人类寿命的最大上限不会有太大改变,如此的创新年代也能确保我们更长久地保持健康。

不仅是大多数时候的多数人而已,而是我们每一个人。

《可不可以不变老》第十一章 没有任何的生物定律规定我们一定得在特定年龄死亡

《可不可以不变老》—- David Sinclair教授

第十一章 没有任何的生物定律规定我们一定得在特定年龄死亡

让我们来算个算术。

且让我们用保守一点的数学来计算。假设前述这些天差地别的科技,在接下来五十年中全部一一出现,为人类带来更长久健康的寿命。

DNA监测会在疾病发展为急性前,尽快提醒医师; 我们将比现在更早发现癌症,并开始抗癌;若你有任何感染,几分钟内就可诊断出是何种疾病; 若你心律不整,汽车安全座椅将发出通知; 呼气分析仪将侦测出初步发展的免疫疾病; 键盘的按键将及早提醒罹患帕金森氏症或多发性硬化症的可能; 医生将可获得患者相关的更多信息,而且早在患者抵达诊所或医院前,就可取得这些资料。医疗失误和误诊将大幅削减。这些创新技术的任一项结果都会延长人类数十年的健康寿命。

不过,让我们先假设,所有这些发展加总起来将可以多给我们十年时间。

一旦人们开始意识到老化并非生活中不可避免的一部分,他们会更妥善照顾自己吗? 我无疑已开始实践,而我大多数的亲朋好友似乎也是如此。即使我们皆已率先探用生物医学和科技介入措施,以减少本身表观基因体的杂讯,并密切注意维持生命与健康的生物化学系统,但我注意到有个明确的趋势,就是尽量减少热量摄取、减少食用动物性胺基酸、更频繁运动, 以及多暴露在适温以外的环境来促进棕色脂肪制造。

不论你的社会地位如何,这些方法都是绝大多数人可使用的保健措施,而且对人体活力的效益己经过充分的研究证明。对于饮食健康且保持活动的人来说,期望藉此增加十年的健康生活不算太不合理。但是,且让我们先将时间减半,假设如此可增加五年寿命。

目前为止,一共增加了十五年的时间。

根据动物研究,有助于强化生存迥路使长寿基因发挥作用的分子可延长健康寿命10%至40%。不过, 让我们先保守以10%估计,这又给了我们八年时间。

现在,总共多了二十三年。

我们还要多久才能像我的学生现在进行的小鼠实验,透过摄取药物或基因改造人体来重置表观基因体? 我们还要多久才能利用药物或单纯接种疫苗来摧毁衰老细胞? 我们还要多久才能更换部分器官、在基因改造农场的家畜中培育完整器官,或用3D打印机印出新器官? 也许要再过几十年。

但是,在大多数人不断增长的生命里,其中一项或所有创新技术都将得以实现。此种情况发生时, 我们又能获得多少额外的年岁? 最大可能或许是几百年,但让我们先假设只有十年。

如此一来,现在总计是三十三年。

如今已开发国家的寿命中位数大约是八十多岁,请再加上三十三年看看。

总共是一百一十三年。这是未来人类平均寿命的保守估计,只要大家顺势所趋的话。试想,这个数字意味着全球一半以上的人将活过这个岁数。

迈向《星际争霸战》的世界

虽然并非所有科技进展都一定能增加寿命,也不见得人人都会注重饮食并锻炼身体。但是,另外必须考虑的是,只要我们寿命愈长,受惠于重大医学进展的机会就愈大,尽管现在我们可能无法预见这些发展。更何况,现有的进步并不会消失。

这便是为何随着我们步伐加快,朝着《星际争霸战》世界迈进之时,你每设法多活过一个月, 就能额外获得一周的人生。从现在起的四十年后,每多活一个月,也许会获得两周的生命;八十年后,也许又再多加三周。倘若你每活过一个月, 就能多四星期寿命,那么,直到本世纪末,世界或许会变得相当有意思。

这就是为何我在前面提到,卡蒙特现在或许是地球上寿命最长的人,但最终将掉出史上最老人瑞前十名。在那之后的数十年内,她将连百大名单都进不去; 再之后,或许连前一百万都没有。试想看看,一百一十岁以上的人若取得了所有技术,他们能活到一百二十或一百三十岁吗? 或许可以。

同侪科学家经常警告我不要公然表现乐观。一位好心的同事最近对我说:「这不太妥当。」

我问道:「哪里不妥?」

他说:「因为大众还没有心理准备听到这些数字。」

我无法苟同。

十年前,就算我只是谈论制造帮助患者的药物,许多同事也会表现轻蔑。一位科学家对我说,我们身为研究人员的工作,就「只是证明某种分子可以延长小鼠寿命,然后,社会大众就会自行想办法。」可悲的是,我也希望他所言不假。

今时今日,即便许多同僚不愿公开承认,但他们也和我一样抱持乐观。我敢打赌,其中约有三分之一的人在服用二甲双胍或NAD促进剂; 当中部分的人甚至可能偶尔服用低剂量的雷帕霉素。

现在,每隔几周就有专门针对长寿介入疗法的国际会议举办,与会者不是一些江湖术士,而是来自全球最负盛名的大学和研究中心的知名科学家。

会议上,过去被视为异于寻常而现在最常见的,就是大家喋喋不休地讨论,人类平均寿命提高十年甚至更多将如何改变世界。请注意,我们不是争辩这种情况是否会发生,而是发生时我们该如何应对。

这些时日以来,我花愈来愈多时间相处的政治、 商业,和宗教领袖也是日渐意识到此事, 我们不仅是讨论新进科技的发展,更着重背后的意涵与影响。但是, 缓慢渐进地,这些议员、国家元首、执行长,和思想领袖,已逐渐认知老化领域进行的研究工作具有改变世界的潜力,而他们希望能做好准备。

所有这些人可能错了,我也可能搞错了。但是,我希望至少能活得够久,以一辨分晓。

若我是错的,或许因为预测过于保守。尽管错误预测的例子多不胜数,毕竟谁忘得了核能吸尘器和飞行汽车?

然而,更常见的情况是,事情发生时,人们并未预见。所有人都会犯这种错误,因为我们推断事情时,总是线性的,更多人就有更多马,然后产生更多马粪: 更多汽车就有更多空气污染,然后气候变迁更严重,但这不是我的推测原理。

拥抱未来

科技以倍增的速度发展时,即便是专家也可能措手不及。美国物理学家麦可森( Albert Michelson )因光速测量而获得诺贝尔奖。1894年他在芝加哥大学发表演讲,宣称物理学往后可能难再有任何重大发现,也许只能在小数点后六位寻找未来物理学的真理。

麦可森于1931年去世,当时量子力学正如火如荼地发展。盖兹在1995年的著作《拥抱未来》中,并未提及网路,不过,约一年后他大幅修改书的内容,谦卑地承认他过去「大为低估了网络的重要性和发展速度」。

《连线》杂诗创办编辑凯利( Kevin Kelly)在未来预测上,纪录比多数人好上许多,他有一个黄金法则:「拥抱新事物 ,不要尝试与之对抗。与新事物共处, 不要尝试逃离或禁止它们。」

我们经常未能正视知识会加倍成长,而科技发展会相互加乘。人类比我们自己认为的更具有创新能力。过去两世纪以来,我们世世代代目睹了新奇技术突然出现,从蒸汽机、金属船、无马马车、摩天大楼、飞机、个人计算机、网络、液晶电视、自动装置,到基因编辑婴儿。

起初,我们大为震惊新科技的发明,接着就开始习以为常。人类大脑持续演化时,人生唯一变化的就只有四季了。如今数百万人致力于研发新兴的复杂科技,莫怪乎我们难以预料未来会发生何事,不管我预测未来演变的步调是对是错,除非发生战争或流行病,否则人类寿命无疑将会持续增长。

我与全球思想领袖讨论愈多,就愈意识到其中含义多么巨大。

是的,其中一些人也让我深思许多远超出最初研究范围的事,并为此做出计划。但是,让我更深刻省思的人,是我在哈佛与其他大学教导的年轻学子,以及几乎每天透过电子邮件和社群媒体接触到的更年轻的一代。他们促使我思考自己的研究将如何影响未来的劳动市场、全球医疗体系,和人类道德领域的各个层面,且更深入意识到我们必须进行变革,才能公平、平等,且人性化地迎接人类健康寿命与平均寿命大幅延长的新世界。

医学革命若真的发生,就算依照我们目前的线性思维思考,部分估计仍指出,现今日本出生的儿童有半数寿命将超过一百零七岁; 美国则是一百零四岁。许多研究人员认为,这些是过于高估的数字,但我不同意。甚至觉得这可能只是保守估计。

早在很久以前我就说过,即使只有几项最具希望的疗法和治疗可以开花结果,今天任何健康活在世上的人,想一直健壮地活到一百岁,且积极活跃的程度有如现今五十岁的正常人,也并非不合理的期待。

目前已知,一百二十岁是我们有机会达到的寿命年限,但这并非专属少数的特例。我一方面想昭告天下,另一方面也因为自己有幸能事先窥知指日可待的发明,所以才如此公开声明我们将能目睹世上第一位活到一百五十岁的人瑞。如果细胞重编码技术发挥最大潜力,本世纪末时,一百五十岁或许不再遥不可及。

我撰写本文时,地球上从未有人在世超过一百二十岁,至少没有我们言之凿凿的人。因此,至少得再过数十年,才能揭晓我是否所言属实; 而人类或许还需要再一百五十年的时间,才能再跨过一百五十岁的门槛。

那么,下一世纪呢? 再接下来的世纪呢? 有朝一日,人类平均寿命达到一百五十岁一点都不会是奢望。如果「老化的信息论」是正确的,也许人类的寿命将毫无上限; 我们或许可永远重置表观基因体。

许多人为此感到畏惧,这完全可以理解。我们正处于思想颠覆的关口上,几乎所有我们曾有过关于人类意义的想法都将发生彻底变化。因此,许多人会说,我们不是不能,而是不该这样做,因为这势必会导致人类末日。

批评声浪

批评我毕生研究心血的人,并非无名的网络酸民。有时,他们是我的同事,有时是我个人的亲密好友。而有时,他们是我的骨肉。

我们的长子艾力克斯现年十六岁,希望从事政治或社会正义相关事业,他时常难以像我一样乐观看待未来。特别是人还年轻时,很难看见人类道德绵长的轨迹,更遑论终将归向正义的轨迹了。

毕竟,艾力克斯生长于一个迅速灾难性暖化的世界; 在一个二十多年来多半在参战的国家;在一个受到恐怖攻击的城市,大家参与其最珍贵传统的波士顿马拉松时受到炸弹攻击。 同时,艾力克斯也与其他年轻人相同,生活在一个高度连结的世界,从叙利亚到南苏丹,一次又一次的人道危机新闻从末远离过他们的智能型手机。

所以,我自然能理解他的想法,或至少我试着理解。然而,最近一个晚上,我很失望地得知艾力克斯并未与我一样乐观看待未来。当然,我深深自豪自己的孩子拥有如此强大的道德标准; 但令人遗憾的是,艾力克斯对我研究的看法,也因悲观的世界观蒙上了巨大阴影。

艾力克斯那晚跟我说:「你的世代和之前所有世代的人一样,对地球所遭受的破坏并未做过任何努力,结果现在你还想帮人延长寿命? 好让他们继续大肆破坏这个世界吗?」

那天晚上我深受困扰地上床就寝,并非因为长子的谴责; 坦白说,我还为此感到有些得意,倘若孩子不先挑战父亲,那么全球的父权制度将永难打破。不,我当晚之所以烦扰,及后来许多夜晚之所以辗转难眠,主要来自我完全无法回答的问题。

很多人在意识到人类即将变得更长寿之时,很快也随之意识到,若我们未在社会、政治和经济上做出重大调整,此种转变就不可能发生。他们的看法完全正确,若不破旧,就无法立新。可是,假如我对未来的看法根本与我们未来的发展方向截然不同呢? 如果赋予数十亿人更长寿健康的生活,反倒使人类对地球和彼此造成更大伤害,该怎么办? 寿命增长是势所必然,这点我十分确定。但是,如果长寿也不可避免地带领我们走向自我毁灭,该如何是好?

如果我的努力会让世界变得更糟怎么办?

许多人正是如此看待我的工作,其中不乏一些聪明绝顶且见识卓越之人。尽管如此,我仍然对于人类共同的未来乐观以待。我无法苟同反对者的看法,但并不表示我就拒绝听取他们的意见。事实上, 我经常聆听他们的建议,大家也都应抱持这种开放态度来沟通。因此,在本章中,我将解释他们其中一些顾虑,这些也确实是我在许多情况下遇过的疑虑,不过,我同时也会提出关于未来不同的思维方式。

然后,你可以再自行判断要如何看待未来。

一百年的警告

人类历史最初的数十万年中,智人数量成长缓慢,而且至少发生了一次几近灭绝的情况。虽然我们发现许多远古晚期和旧石器时代的年轻骸骨,但四十岁以上的个人骨骼只有少数。现代人有幸称之为「中年」的岁数,古时鲜少有人能活到这所谓的中年。

试回想当时,少女就已成为母亲,而少年则是战士。世代迅速轮替,只有动作最快、最聪明、最强大,且最有韧性的人才能生存下来。我们迅速演化成高级的双足动物,并发展出分析能力,却是以数百万在艰困环境中挣扎的生命过早死亡做为代价。

我们的祖先在生物定律允许下尽可能快速繁殖,不过生育率只比死亡率高了一些,但这样已经足够。人类持续繁衍,并分散世界各处。直到哥伦布发现新大陆,地球才达到了五亿人口,但我们只用了三百年的时间,人口数量便翻了一番。如今,随着每个新生命加入,地球变得更加拥挤,催赶着我们飞快卫向地球所能承受的极限,甚至可能会超越地球极限。

多少人才会达到极限? 一份研究报告检视了六十五项不同的科学预测,总结指出,地球「承载力」最常见的预估为八十亿人口,而目前全球人口数正好与此相去不远。除非发生核子大屠杀或是爆发史上最致命的流行病(任何脑袋正常的人都不会希望如此),否则全球人口的巅峰绝不仅止于此。

皮尤研究中心( Pew Research Center )询问世上最大的科学家协会成员,成员中82%的人表示地球上缺乏足够的粮食和其他资源来满足迅速增长的人口。

其中抱持此种观点的人包含杰出的澳洲科学家芬纳(Frank Fenner),他曾担任全球根除天花认证委员会主席,协助终结世上最致命的疾病之一; 芬纳也获得殊荣,在1980年向世界卫生组织宣布根除天花。天花感染导致三分之一的患者死亡,芬纳在帮助数百万人防制致命病毒后,原该有充分理由多少抱持一点乐观态度,相信人类能团结起来拯救自己。

他曾计划过着平静的退休生活,但是脑袋停不下来。他不断尝试找出并解决重大问题。退休后的二十年间,他一直撰写文章,讨论人类面临的其他威胁,其中许多威胁是当初联手制止天花的世卫领袖视而不见的。

他最后一次提出警告是在2010年去世前几个月,当时,他告诉《澳洲人报》,人口爆炸和「亳无节制的消费」已经注定了人类物种的命运。他说,人类将在未来一百年内消失,「 地球人口已经太多了。

过去我们也曾听过此番言论。十九世纪初,随着全球人口冲破十亿大关,英国学者马尔萨斯( Thomas Malthus )便提出警告,粮食生产增加势必会带来人口成长,导致愈来愈多穷人更易面临饥饿和疾病的威胁。

从已开发国家来看, 我们似乎已大幅避免了马尔萨斯灾难的发生,农业进步让我们得以抢先在灾难发生前取得先机。不过,以全球各地来看,马尔萨斯的警告似乎有点预言性质。现代的飢饿人口与马尔萨斯时代的地球人口大致相同。

人口爆炸

1968年,随着全球人口逼近三十五亿,史丹佛大学教授埃利希( Paul Ehrlich),和他的妻子,也是史丹佛大学保育生物中心( Center for Conservation Biology )副主任安妮( Anne Ehrlich), 在其畅销书《人口爆炸》(The Population Bomb)中再次敲响马尔萨斯警钟。

小时候,此书在家父书架上占有相当重要的位置,就在一个小男孩的视线高度上。封面令人感到不安,是一个圆润、面带微笑的婴儿坐在引信点燃的炸弹里,让我做了好几晚的噩梦。

不过,书里的内容比封面更让人害怕。埃利希在书中描述了他「醒悟」到即将发生的恐怖事实,是他在新德里乘坐出租车时获得的启示。他写道:「 街道上似乎人满为患,人们在吃东西,人们在洗衣,人们在睡觉,人们相互拜访、争论和喊叫,人们伸手进出租车窗乞讨,人们大小便,人们在公交车上前胸贴后背,人们赶着动物。人、人、人、都是人。」

埃利希写道, 每过新的一年,全球粮食生产「就又落后蓬勃发展的人口成长一些,人们上床睡觉还感觉有点饿,不论此种趋势会否暂时或局部逆转,如今看来,最终仍不可避免地走向一个合理的结果,就是爆发大饥荒。

令人震惊的是,自《人口爆炸》首次出版以来,数十年间确实有数百万人死于飢饿,但程度并不像埃利希预言的那般严重,通常也不是由于粮食生产不足,多半是因为政治危机和军事冲突造成的饥荒。然而,当孩子挨饿时,

饥荒为何会发生早已不是他们或家人在意的重点了。

尽管马尔萨斯和埃利希的可怕预言并未实现,但两人如此专注于粮食生产与人口的关系,或许反倒低估了更危险且长期的风险,真正会导致数亿人丧生的或许不是大饥荒,而是造成人类灭绝的地球反扑。

2016年11月,已故的物理学家霍金预测,人类在「我们脆弱的星球」上还剩不到一千年的时间。经过数月沉思,他将自己的估计下调了90%。霍金回应芬纳的警告,认为人类只有一百年的时间来找寻新居地。他说:「我们的地球空间日益不足。」

这下可好,距离太阳系最近的类地球行星与我们相距四点二光年,除非我们在曲速(warp speed)飞行或虫洞传输技术上有重大突破,否则得花上一万年才能抵达目的地。

问题不仅出在人口,还在于消费。而且,不仅是关于消耗,而是浪费。食物进,废水出; 化石燃料进,碳排放出; 石化产品进,塑胶废弃物出。平均而言,美国人消耗的食物量是生存所需的三倍以上,而消耗的水量则更高出了两百五十倍。

反过来,美国人每天产生两公斤的垃圾,其中回收或堆肥的数量仅有三分之一。由于汽车、飞机、大房子,和耗电的干衣机等物品,美国人每年平均的碳排放量是全球平均的五倍。即便是过着最俭朴生活的美国修道院僧侣,他们的碳排放量仍然是全球平均的两倍。

不只美国人如此大量消费与浪费,世界上其他数亿人也是如此,有时候消耗和浪费的数量还更多; 另外还有数十亿人也正朝着同一方向前进。根据非营利性组织-全球足迹网络(Global Footprint Network)估计,假如全世界每人都像美国人一样消耗资源一年,地球得用四年的时间才能再生我们用掉的资源,并吸收制造的废弃物。这是不永续的范例; 我们不断使用、使用、再使用,几乎没有为自然界提供任何有价值的贡献。

愈来愈多发出百年警告的科学家一致认同一个可怕的环境现实: 即便我们采用「极度严格且不切实际好高骛远的减排策略」,或许仍旧无法阻止全球升温超过2°C。那是许多科学家深信会造成人类巨变的「临界点」。 芬纳所言或许不假,一切可能真的「 为时已晚」。

我们尚未达到2°C的临界点,尽管如此,后果已经十分惊人。人为的气候变迁正持续破坏全球食物网,据估计,如今有六分之一的物种正濒临绝种。不断上升的气温已经「 吞噬了海洋中的珊瑚」 ,其中的受害者也包括了澳洲大堡礁。

大堡礁面积相当于加州大小,拥有地球上最丰富多样的生态体系,如此的澳洲自然奇景现在有超过90%都面临白化危机,这意味着它欠缺了生存所需的藻类。2018年,澳洲政府发布了一份报告,公开承认科学家多年来一直在谈的事实,珊瑚礁目前正走向「崩解」。 同年,澳洲研究人员指出,全球暖化首度出现了哺乳动物受害者,一种名为珊瑚裸尾鼠(Bramble Cay melomys )的长尾袋鼬,由于栖地岛海平面上升,生态系统受到破坏,导致珊瑚裸尾鼠灭绝。

此时此刻,毫无争议的一点,南极和格陵兰岛的冰盖融化正加速海平面上升。美国国家海洋与大气总署( National Oceanic and Atmospheric Association )及其他机构皆警告,这将在未来几年加剧沿海地区的洪灾,威胁到纽约、迈阿密、费城、休斯敦、罗德岱堡、加尔维斯敦、波士顿、里约热内卢 、阿姆斯特丹、孟买、大阪、广州和上海等城市。海平面上升将会冲击生活在这些地区的十多亿人口。

与此同时,我们也面临更频繁、更严峻的飓风、洪水,和干旱。据世界卫生组织估计, 每年直接因气候变迁而丧生的人数已高达十五万,而且未来几年中,这数字可能会增加至少一倍。

所有这些迫切的警告,还只是奠基于「人类平均寿命大约七十五到八十岁」的世界。因此,即使是对未来环境最悲观的主张,其实也低估了问题的严重性。然而,根本没有任何模式能预测,如果人的寿命延长,会让人口增加多少。世界将只会益加拥挤、环境破坏、更多的消费与浪费。随着人类寿命延长,这些危机将只会加剧恶化。

而这还可能只是我们部分的困境。

百岁政治家

若世上存有一个持续不断的动力让我们的世界变得更友善、宽和、兼容并蓄且更公正,那便是因为人类无法久存于世。毕竟,正如经济学家萨缪尔森( Paul Samuelson )经常指出的,社会、法律和科学革命的进展「 每次都伴随着一场葬礼」( one funeral at a time )。

量子物理学家普朗克( Max Planck )同样深知此理。

普朗克1947年离世前不久写道:「 新的科学真理之所以获胜,靠的并非是说服并让对手领悟,而是因为对方最终死了,而新世代崛起熟悉了新的真理。」

毕生之中,我目睹了几场不同的革命发生,从欧洲柏林围墙倒塌、美国LGBTQ权利提升,到澳洲和纽西兰政府立法加强国家枪枝管制,我相当乐于见证这些进步。

社会大众有能力可以改变对事物的看法,同理心和常识经常可以撼动一个国家。当涉及诸如民权、动物权利、病患及特殊需求人士待遇,以及死亡尊严等议题时,理念的确足以左右我们的选票。但是,最有助于新的价值观在民主世界蓬勃发展的, 往往是那些坚决拥护旧价值的人的殒没。

一次又一次的死亡,让世界摆脱了必须摆脱的观念。事实证明,一个生命接着一个生命,让世界有机会变得更好。哎呀,我们也并非总是能把事情做对,这通常是一段缓慢不均的进程。二十分钟的世代时间已足以让细菌快速演化,应对新的挑战; 然而,即使有二十年的世代时间,人类的文化和思想发展仍得花数十年才有所进步,有时还会退步。

近年来,国家主义已经从愤怒的边缘团体摇身一变成为全球强大的政治浪潮背后的力量。没有任何因素可解释这些浪潮为何而起,但是,经济学家昂德(Harun Onder)与其他学者进行了人口观察发现,国家主义论点往往较易引起老人的共鸣。因此,反全球主义浪潮很可能会伴随我们一段时间。

联合国2015年的报告指出:「事实上,世界各国老年人口的数量和比例都在成长。」欧洲和北美目前老龄化比例已是全球最高。根据同一份报告预测,到2030年,两地六十岁以上人口的比例将超过四分之一,而且,此比例在未来数十年将持续增长。同样地,这个估计根据的又是对寿命增加低得离谱的预测。

老选民支持老政客。现今的政治人物即便七老八十似乎也坚决不退。2018年竞选连任的美国参议员中,有半数以上超过六十五岁。美国民主党领袖裴洛西( Nancy Pelosi)当年七十八岁,另外两位颇具声望的参议员范士丹( Dianne Feinstein )和葛拉斯里( Chuck Grassley )当时八十五岁。美国国会议员的年龄平均比其选民大了二十岁。

美国前参议员塞蒙德( Strom Thurmond ) 2003年去世时,享年一百岁,于参议院在任四十八年。塞蒙德是国会里的百岁人瑞,这件事绝非罪过,我们都希望自己的领导人经验丰富且充满智慧,只要他们不要食古不化。然而,可悲的是,尽管塞蒙德长期支持种族隔离且反对公民权利,包括基本的投票权在内,还是能保住席位。

九十九岁时,他投票赞成派遣军队进入伊拉克,反对让药品价格更实惠的立法,并帮助扼杀了一项法案,该法案希望将性取向、性别和身障纳入仇恨犯罪的立法范围之内。过世之后,这位素来注重「 家庭价值」的政治人物被发现二十一岁时与家中非裔美籍的少女管家育有一女,根据南卡罗来纳州法规,这几乎可说是法定强奸罪。 尽管他知道这个孩子的存在,但却从未公开承认过。塞蒙德仅退休了六个月,但那些太年轻而无法投票的人的余生,却得承受他投票的后果。

我们经常容忍老人的偏执,把一切归因于都是「生长环境」的缘故。不过,或许也因为我们心知肚明自己可以不用再忍耐太久。但是,试想在某个世界里,六十多岁的人可以投票的时间不再只是多了二十、三十年,而是六十、七十年。试想一下像塞蒙德这样的人,在国会服务了一个世纪,而不是半世纪。若你不在美国,也许可用国内的政治圈来联想会比较容易,试想你所鄙视的政客比史上任何领袖掌权更久。现在,请再试想,在民主程度较低的国家中,那些专制的领导人将能执政多久,以及他们将会用长久的权力做出些什么。

从政治上来看,这对我们的世界意味了什么? 倘若那股善良、宽和、包容,和正义的坚定动力突然不再存在,世界将会是什么模样?

而且,潜在问题还不只于此。

社会没福利

鲜少有人能摆脱1930年代经济大萧条所造成的创伤。但是,对当时正好处于最后数十年晚年的人来说,打击格外深刻。股市崩盘,银行倒闭,使得美国数百万老年人的毕生积蓄付诸流水。失业人口众多,而少数提供工作的雇主又不愿雇用年长的员工。贫穷猖獗,约有近半数的老年人穷困潦倒。

这些人是教会执事、社区支柱、教师、农民,和工厂工人,他们是祖母和祖父,而他们的绝望震惊了整个国家,促使美国在1935年加入了其他二十个已建立社会保险计划的国家行列。

实施社会保障制度不仅道德上合情合理,从数学上来看也很合于逻辑。那时,能够活到二十一岁的男性中,只有一半以上可达到六十五岁,这也是大多数人开始获得社会安全补助的年龄。那些年满六十五岁的人大约还有十三年的寿命。而且,那时许多年轻人投入就业市场并支付社会保障,正好足以支撑上一辈短期的退休生活。当时六十五岁以上的美国人仅占约7%。

第二次世界大战后,经济再度起飞,当时是四十一名工人支付保费养一名受益人,此数据来自该体系首位受益人开始接受补助时的纪录。美国社会保障制度第一位受益人是来自佛蒙特州的法务柲书富乐(IdaMayFuller),她在社会保障制度下工作了三年,总共支付了二十四点七五美元。富乐活到高龄一百岁,1975年去世时,她收到的补助金额共两万两千八百八十九美元。那时,美国老年人的贫困率已减低至15%,此后也持续下降,这主要都归功于社会保险制度。

如今,二十一岁的美国人约有四分之三可活到六十五岁,加上监理美国社会保险安全网的法律有所修正,促使许多人提前退休并开始领取养老金。 此外,近年来也增加了许多新的保障。当然,还有现代人寿命也更长,大多数人到六十五岁时,都还有大约二十年的时间好活。而且,几乎全部社会保险末日预言家都指出,劳工与受益人现今比例为失衡的三比一,社会保险恐难持续维持运作。

这并不表示社会保障制度就注定会失败。我们可以进行合理的调整,维持其未来数十年的偿付能力。至此你可能会怀疑,但是所有最常见的调整建议都是基于同一个假设,也就是我们未来的寿命仅会有适度增长。美国鲜少有政策制定者会考虑到六十五岁也许只是许多人人生的中点,其他一百七十个同样有社会保险制度的国家就更不用说了。

可以确定的是,即便有人曾考虑到这一点,我相信就算不是绝大多数的政治人物,但多数政治家也会选择探取鸵鸟政策。约翰逊( Lyndon Johnson )在1964年美国总统大选中击败高华德( Barry Goldwater ), 很大程度是因为高华德对社会保险的敌对态度。

但是,到了1980年代,美国两党的政治人物都开始将社会保障制度称为美国政治的「第三轨」(third rail) ,意思是「你敢碰触这个议题,就等着玩完」。 当时,获得社会保障补助的美国人占15% ; 时至今日,人数增加至约20%。六十五岁以上的人现今占投票人口的20%, 到2060年时,将增长至60%。此外,他们去投票的机率也是十八至二十九岁人口的两倍左右。

美国退休人员协会( American Association of Retired Persons, AARP )之所以抵制社会保险的任何变动,存在相当合理的论据。

对于从事对身体影响较低职业或热爱本身工作的人来说,多等几年再退休似乎不算太糟; 但是,对那些花了四十五年从事繁重劳力工作、在生产线,或在肉品加工厂辛苦干活的人来说呢?期望他们延后退休时间是否公平? 就算长寿药物和健康疗法能帮助他们维持身体健康更长一段时间,但这并不构成理由去迫使那些大多数时间都在卖力工作的人重返工作岗位。

这些提问并没有简单的解答; 然而,若过去历史可当作一种预示,我们从人类行为中也确实经常看到如此,那么,政客将会坐视这场灾难从缓慢发展到迅速扩展,然后他们依然会坐以待毙。

许多国家的社会保险制度提供给受益人的福利相对优厚,尤其西欧国家更是如此,而且不论左派或右派人士都欣然接受。近年来,由于政府不堪赤字,加上无法履行对年老劳工的长远承诺,这些社会保障面临紧缩的压力, 引发各种补助相互争夺资源,教育对上医疗,医疗对上年金,而年金对上身障补助。

随着整个体系继续紧缩,这些争斗只会加剧。毕竟现行体制是1900年代中期所设计的,若不进行革命性的改革,紧缩的压力势难避免,因为退休人员的行列很快就会充斥异常长寿的白叟之人。

我至少每两个月就会接到一名政治家的电话,询问生物学、医学,或健康防护领域的最新动态。到后来,我们几乎总在讨论人类寿命愈来愈长之后,经济将会如何发展。我告诉他们,像这样一个世界,人在传统退休时间后仍继续在世上生活超过四十年,根本没有任何可以套用的经济模式。我们毫无数据或任何资料能得知大批人健康生活到一百岁时的工作模式、退休安排、消费习惯、 医疗保健需求、储蓄和投资。

我们目前正与伦敦大学世界著名的经济学家史考特(AndrewScott)和牛津大学的埃里森(MartinEllison)合作,开发可预测未来前景的模型。当中有许多变因,但并非所有变因都是正向的。人们会继续工作吗? 在自动化颠覆了劳动市场的世界里,大家会从事什么样的工作?他们的退休时间会有半世纪之久或更长吗? 部分经济学家认为,随着国家渐趋老龄化,经济成长会随之放缓,部分是因为大家的退休支出减少。若我们漫长的人生里有一半的时间不用工作, 只节省度日,情况又会如何呢?

大家会存更多钱吗? 做更多投资? 还是退休后很快感到无聊,然后开启新事业? 或是申请学术休假,数十年后钱用完了才回来工作? 人们会因变得更健康而减少医疗保健花费吗? 还是,因为寿命更长,所以得花更多钱在医疗上? 或是,大家会及早投入更多的时间和金钱在教育上?

任何人声称知道这些问题的答案都是骗子,任何说这些问题不重要的人都是傻瓜。未来将有何发展,我们一无所知; 此刻,我们正盲目地进入世界历史上经济最动荡的可能状况。

可是,这还不是最坏的情况。

贫富差距愈扩愈大

若你是1970年代美国中上层阶级的一员,那么你不仅享有更加富裕的生活,寿命也更长。位于经济上层的人,其平均寿命比生活在下层的人长一点二岁。

2000年代初,此一差距又急遽扩大。中上收入的人平均寿命多六年; 到2018年,鸿沟继续扩展,美国最富有的10%的人比最贫穷的10%的人多活了十三年。

此种差距的影响不容小觑。光是寿命更长,富人就会愈变愈富有。然后,因为富有,他们又活得更久,有额外的时间来管理家族企业,自然也有更多时间让家族资产加倍成长。

这些财富可不仅仅投资于企业,也为富人提供了世界一流的医生(在美国似乎是平均使用约五名医生)、 营养师、私人健身教练、瑜伽老师,以及最新的医学疗法,象是干细胞注射、荷尔蒙,和长寿药物等。这意味着他们可继续保持健康,更加长寿,进而让他们在一生当中积累更多财富。若一个家族够幸运的话,财富累积的良性循环将持续生生不息。

富人不仅投资自己的健康,还投资政治,美国税法历经一系列修法绝大部分原因在此,富人因而得以大幅减税。

多数国家会在人身故时课税,以限制世代相传的财富积累。但是,有一个鲜为人知的事实,美国的遗产税最初并非为了限制多代财富而设立; 政府课征遗产税是为了资助战争。1797年,美国征收联邦税来创建海军,以抵御法国入侵; 1862年,设立遗产税来资助南北战争; 1916年的遗产税类似现今遗产税,在当时用来支付第一次世界大战的费用。

近年来,支付战争费用的重担已转嫁到了所有人身上。由于赋税漏洞,遗产税以「死亡税」( death tax)的名义巧妙包装,美国富有家庭缴纳的税额下降了五倍, 让现代人「发死人财」的成本降到了最低。

所有这些意味着,富人的子孙将过得高枕无忧。除非税法上修遗产税额,否则他们将过得好上加好,不但继承更多财产,也比其他人活得更长久。

切记一点,目前还未有任何国家将老化视为疾病。然而,任何疾病的治疗药品若未经政府监理部门认可,保险公司都不会承保,即便该药物能造福人类或整个国家都一样。若无政府许可,那么,除非你已经患有特定疾病,像是因为患有糖尿病可服用二甲双胍,否则长寿药物就会是一项奢侈品,你得自掏腰包购买。

除非老化被订定为一种病况,否则许多医疗科技的进展最初应该只有富人才负担得起; 真正个人化的医疗保健也是同理,最先进的生物追踪 、基因定序,和表观基因体分析等技术,一开始想必也只有少数人才能享有。最终,使用这些技术的价格会下降。但是,若政府不加紧采取行动,超级富豪与其他人之间将出现天大差距。

想象一个富人和穷人的世界,那与我们自黑暗时期以来所经历的一切不同: 在这个世界里,出生于特定地位的人可凭借无与伦比的财富,比经济条件较差的人多活三十年,这群出生条件较差的人无法购买任何疗法帮他们延长健康寿命、拥有更长的工作年限,或赚取更优渥的投资报酬。

我们已经微微跨出第一步,迈向1997年电影《千钧一变》所预言的未来世界。电影里的社会,用来帮助人类生育的技术原意是为了消除基因的「不利条件」, 但唯有有钱人才有能力为下一代选择优良的基因。

未来几十年,除非存在安全问题或全球对未知情况有所反弹,否则我们很可能会看到世界各地基因编辑能力持续进步,且大众接受度也会日渐提高,准父母可选择要限制下一代的疾病感受性( disease susceptibility)、生理特征,甚至是智力或运动能力。

那些希望让孩子「 赢在起跑点上」的人将有能力做到此事,正如《千钧一发》里的医生告诉两位准爸妈的一样。而且若能找出长寿基因的话,他们或许也能给孩子最好的人生终点。更何况,无论基因经过改造的人如何占尽优势,他们都还能运用自身的经济能力,取得长寿药物、进行器官移植,和使用我们想都没想过的疗法,让自己获得更多的优势。

我们真的必须采取行动确保未来世界的平等,否则我们将陷入危机,超级富豪将能确保他们的后代,或甚至陪伴他们的宠物, 活得比某些穷人的孩子更久。

那将形成一个贫富区隔的世界,划分富人和穷人不再只是经济条件的差异,而是定义人类生命的根本方式。这样的世界将允许富人繁荣发展,而穷人将被遗忘抛弃。

尽管延长人类寿命可能会让世界上部分最棘手的问题恶化,也确实可能在今后数十年为我们带来新的麻烦,但我仍乐观以对,相信这场革命将能让世界变得更好。

毕竟,我们过去也面临过同样情况。

垂危的时代

为了了解未来,最有帮助的方式就是回顾过去。因此,若我们想更深入了解即将迈入的垂危世界,最好的开始,就是先回溯另一个垂危的时代。

在一个充斥着经典地标的城市,从伦敦塔、特拉法加广场、白金汉宫,到大笨钟,许多人从未仔细注意过坎农街铁路桥,甚至连伦敦人都甚少想到此地,这也十分合理。

没有关于它的歌曲; 就我所知,也没有哪个作者曾以它生锈的铁轨做为故事背景; 出现在城市风景画里时,它也几乎总是偶然的配角。

这着实是一件难以入眼的物件,只是一个不吸引人、极端实用的绿漆钢筋混凝土构造。若你要从南华克桥上更迷人、灯火辉煌的人行道上向东眺望泰晤士河,尽管它就在眼前,完全错过也全然可以谅解,毕竟右侧就是知名建筑师皮亚诺( Renzo Piano )的杰作碎片大厦,而再往后横跨河流,伫立于下游其他宏伟景点其中的,就是举世闻名的伦敦桥。

1866年,坎农街铁路桥落成,当时伦敦有近三百万人口。接下来几年,更多人来到伦敦,多半从国外乘船抵达相当于伦敦的埃利斯岛( Ellis Island )的坎农街车站。随着伦敦日渐拥挤,许多人从此处搭乘火车,穿过那座简陋的桥,到达市里其他地方。

在那些年里,伦敦似乎显然再也无法承受更多人潮,遑论还有来自世界各地的人涌入,以及在已经人满为患的城市中出生的人口,我简直难以想象有人看着这些蜂拥而至的外来人口时,心里的想法为何。

即便是人口移居美洲和澳洲殖民地也未能阻止人口爆炸。1800年时,伦敦约有近百万人居住; 到了1860年代,这个数字多了两倍,对大英帝国的首都带来可怕的后果。

伦敦市中心尤其有如人间炼狱。街道上的污泥和马粪时常深及脚踝, 四处都是乱扔的报纸、碎玻璃、雪茄烟头,和腐烂的食物。码头工人、工厂工人、洗衣女工及其家人全挤在地面满是污垢的小木屋里。夏季,空气中漫着厚厚的煤灰,冬季也是猕漫着充满煤灰的浓雾。每一次呼吸,伦敦人的肺部里就充满了硫、木材、金属、土壤,和灰尘等诱变的、酸性包覆的微粒。

下水道系统的主要功用,在于将人体废物带出伦敦市中心的富裕社区,果真不负所托将废弃物送入泰晤士河里,污水从此处向东流经道格斯岛, 流向较贫困的地区,那里的人们汲取河水洗涤和饮用。

在如此恶劣脏乱的条件下,毫不意外地,霍乱以毁灭性的速度传播。十九世纪爆发了三次大规模疫情,分别在1831年、1848年和1853年,夺走了三万多人的生命; 三次大流行之间几年,陆续仍有小规模疫情发生,造成数千人丧生。

后来为人所知的终极浩劫( Final Catastrophe),几乎只集中在伦敦西区苏活区的居民身上,该处一口受到污染的水井,是该区一千多人的用水来源。宽街( Broad Street )水泵保存至今,位于现在的布劳维克大街上,周围遍布酒吧、饭店和高级服饰店,水泵的花岗岩底座常被毫无戒心的游客当成椅子; 除了附近建筑物.上的梯形牌匾以外,丝毫未见任何有关该地遭受苦难的线索。

1866年7月7日至14日,霍乱爆发的第一过,二十人死于腹泻、嗯心、呕吐和脱水。当第二波病情出现时,医生才意识到他们面对的是另一场疫情。到了7月21日,又有三百多人死亡。从那之后,情况每况愈下。7月21日至8月6日之间,每天都有近百人死亡。而且,直到11月,死亡人数皆持续攀升。

疾病就是解药

1866年9月21日,疫情爆发中心以南六英里处,过去担任家庭帮佣的妮尔( Sarah Neal )生下了她的第四个孩子,她和丈夫威尔斯(JosephWells)称他为「伯弟」(Bertie)。但是,这个男孩最终会选择用他的名字赫伯特乔治(Herbert George)的缩写做为称呼。

在充斥绝望与秽臭的核心地带,在人口膨胀重压下濒临瓦解的城市里, 在一无所望的中心,乌托邦未来主义之父威尔斯(H.G.Wells)诞生了。

现今威尔斯以反乌托邦小说《时光机器》见闻于世,但他在《未来事物的面貌》( The Shape of Things to Come)等故事中,大胆预言了「未来历史」,其中包括了基因工程、雷射、飞机、有声书,和电视。他还预测科学家和工程师将带领我们脱离一场又一场的战争,走向一个没有暴力、贫穷、飢饿,和疾病的世界。

《星际争霸战》主要创作人罗登贝瑞( Gene Roddenberry )想象未来地球是一个探索「终极边界」的乌托邦基地,从许多方面来说,是以威尔斯的小说做为蓝图。

我们如何从如此痛苦的世界,变成可能实现乌托邦梦想的世界?

结果,事实证明,疾病就是解药。

坎农街桥完成的同年,伦敦遭受了终极浩劫的诅咒,但同时又何其有幸迎接了威尔斯这样的天才诞生。这正是最好的证明, 让我们看见昨日的伦敦如何成为今日的伦敦,人口与进步本质上的关联,以及乌托邦梦想如何得以实现。十九世纪,伦敦人口激增,迫使这座城市面临最严峻的挑战,当时根本别无选择,只有一个选项: 适应或灭亡。

所以,正是这样的十九世纪末期,为伦敦带来了世上第一次由政府兴建的国民住宅,以附有管线系统的廉价公寓代替了脏污的棚户。 这些公寓在1900年《工人阶级住宅法》( Housing of the Working Classes Act )通过后还有电力可使用。

同一时期,公共教育机构的数量和质量也大幅提升,包括强制要求五至十二岁的儿童入学,虽瑕不掩瑜,但让愈来愈多儿童远离伦敦街道危险且剥削的生活状况。

然而,其中最重要的改革也许是在公共卫生领域。这场改革始于1854年,当时根深柢固的医学观点认为霍乱是由瘴气或「坏空气」引起,史诺( John Snow)医生大力反对。史诺访问了居民,提议换下了宽街水泵把手,这场大流行旋即结束。

政府官员之所以迅速更换了水泵把手, 部分原因在于粪口传染( fecal-oral route )恐怖至极,让人想都不敢想。最后,在多事的1866年,史诺的主要对手法尔( William Farr )在调查另一起霍乱疫情时,意识到史诺是对的。这场公共卫生前哨战的解决方案,让世界上最大帝国的首都在供水和下水道系统上都得到了改善。

这些创新方案很快就在世界各地复制,可说是人类史上最伟大的全球卫生成就之一。干净的水和运作得宜的公卫系统,已远远超越任何生活方式的改变或医疗介入措施,带领全世界走向更长寿、健康的生活。

人口不是问题

一切改革的先导–伦敦便是最佳证据。过去一百五十年来,英国人的寿命增长了一倍以上,绝大部分得归功于因应十九世纪初伦敦人口爆炸所做出的创新改革。十九世纪初的国会议员柯贝特(William Cobbett)曾鄙夷地戏称伦敦为大粉瘤( Great Wen ),将这座拥挤的城市比作肿胀、充满脓汁的皮脂腺囊。

同时, 这场改革运动从瘴气理论转向细菌理论,是从根本上改变了我们如何抵抗各种其他疾病的观念,为巴斯德( Louis Pasteur)在发酵、 巴斯德式杀菌法,与疫苗接种上的突破奠基。

改变激起的涟漪各式各样,而且可用数亿人的生活来衡量,这么说毫不夸张。若非那段时期获得的进步,那么,今天数十亿人将不会存在于世上,你可能会在,我可能会在,但是我俩都存在的机会十分渺茫。事实证明,伦敦的人口到底不是问题。

问题不在于居住在此的人数,而在于他们在此地的生活方式。

今天的伦敦有九百万居民,并且人数仍持续上升,这座城市现在的人口是1866年的三倍,但死亡、 疾病和绝望却远少于当年。

确实,若你向1860年代的伦敦人描述今日的伦敦,应该没人会反对,今日的伦敦已远超出他们最乐观的乌托邦梦想。

不要误会我的意思,对于人类在世时间是现在两倍或更长的世界,老伦敦的故事自然无法消除人们对未来无限且合理的担忧。这个城市绝不完美, 任何在伦敦租过一房一厅公寓的人最明白这点。

但是,今时今日,我们清楚看到这座城市繁荣发展,不是因为人口众多,而是因为城市本身。今天的伦敦是英国首都与国内人口最稠密的都市,拥有数不清的博物馆 、饭店、俱乐部,和各式文化; 伦敦是好几个英超足球俱乐部、世上最具声望的网球公开赛,以及全球两大顶尖板球队的所在地; 伦敦坐拥全球数一数二大的证券交易所、快速发展的科技业及许多世界最大型的一流律师事务所; 伦敦拥有数十所高等教育机构和数十万的大学学子。

而且,伦敦还有世界上夙负盛名的国家科学协会–英国皇家学会。

英国皇家学会成立于启蒙时代期间的1600年代,来自澳洲的催化者暨植物学家班克斯爵士曾担任学会会长,牛顿、赫胥黎( Thomas Henry Huxley )等传奇人物也曾任会长。学会的盾形徽章下有句轻狂的拉丁语座右铭「Nuius in Verba」 ,也可做为不错的人生格言, 意思是「不随从他人之言」( Take nobody’s word for it ) 。

本章截至目前,我点出了一个问题,也是许多伟大科学家都同意的事实,那就是根据当前极端保守的人口成长预测,假设未来数十年人类生命仅略微延长,我们的地球也早已超出了其承受能力; 而人类身为一个物种,随着我们倾向的生活方式,只会加剧问题的严重性。而且,毫无疑问地,健康和寿命的增长也可能会让整体社会面临的一些问题更加恶化。

但是,还有另一种看待未来的方式,即生命力延长和人口增加是难以避免的趋势,但并非世界末日。在这个未来,即将发生的变化将是我们的救赎。

可是,请千万不要只随从我之言。

毫无极限的物种

忆起荷兰业余科学家雷文霍克时,大家几乎总是把他称之为微生物之父。但是,雷文霍克几乎涉足各式各样的重大问题,其中包括一个可能对世界产生巨大影响的问题。

1679年,他试图向英国皇家学会表达这个看不见的微生物世界多么繁复多样时,便着手计算地球上可以生存的人口数,不过,他随后很快补充这只是很粗略的估算。雷文霍克利用了当时的荷兰约一百万的人口,相当简略估算了地球的大小和陆地总面积,得出的结论是地球可承载一百三十四亿人口。

对于使用现今称为「餐巾纸背面」( back-of-the-napkin )数学快速粗估的人来说,这算是一个不差的猜测。雷文霍克估计的数字固然很高, 但现代科学家利用更多数据来探索同一问题,他的预测仍落在当代许多估计范围之内。

联合国环境规划署有一份报告详述了关于地球承载能力估计的六十五项科学研究,发现其中三十三项研究推估地球可承载的最大人口数为八十亿或更少。没错,根据这些估计, 我们目前已达到或即将达到我们的星球可容纳的最高人次。

然而,几乎同等数量的另外三十二项估计结果是,该数字超过八十亿以上。其中十八项研究表明地球的承载力至少为一百六十亿; 少数估计指出,我们的星球有潜力可容纳超过一千亿人口。

显而易见,有人的数据肯定是相去万里。

可想而知,这些估计之所以各有所别,大都取决于人口限制条件定义上的差异。部分研究人员仅考虑了最基本的要素; 他们和雷文霍克没两样,推测每平方英里的最大人口数,再乘以地球上约两千五百万平方英里的可居地,

仅此而已。

更可靠的算法则纳入了基本的限制因素,例如食物和水。毕竟,成千上万的人只要不饿死或渴死,我们根本就毋须在意能否把所有人都放进一平方英里的土地,毕竟在马尼拉、孟买,和蒙鲁日( Montrouge )等人口异常稠密的都市早就挤进这么多人了。

地球整体承载力的详细计算考量了限制因素间的相互作用,以及人类开发全球环境所产生的影响。倘若人口持续成长加剧了气候变迁原本危急的困境,进一步破坏维持人类生存的森林和生物多样性,那么,拥有充足的土地和水也不够。

但是, 无论尝试估算地球承载力的研究探用何种方法、得出何种结果,都承认一个不容否认的事实,那就是地球绝对有其极限。诚如我在哈佛大学的同事、荣获普立兹奖的生物学家威尔森( Edward O. Wilson)在其著作《生物圈的未来》中写道:「 无论我们做或不做任何事,地球支持人类物种的能力都已接近极限。」那是他在2002年写的一段话,当时全球人口只有六十三亿。接下来的十五年中,地球又增加了十五亿人口。

科学家通常最自豪于自己拒绝相信任何「应该是显而易见」的事物。驱动我们工作的是证据,而非显而易见的道理。因此,关于地球绝对存在极限如此压倒性的看法,至少像任何科学思想一样,也应当进行一番争辩。

我必须指出一点,鲜少有地球承载力模型考量到人类的创造力。正如先前讨论,比起可预见的未来,我们更容

易未预见事情发生。因此,我们在推断未来时,会倾向直接以现行方式来预测。然而,不幸的是,依我之见,这在科学上是错误的,因为如此一来,便消除了方程式中一项重要因素。

什么是「自然」?

对未来的正面看法不如负面流行。

马里兰大学环境科学家埃利斯( ErleC. Ellis)因为拒绝认同善意但不尽完美的估算,并争辩地球可承受人数在科学上并没有可预见的限制,而招致诸多批判。这当然是科学家在挑战根深蒂固的想法时,会发生的事。但是,埃利斯的立场坚定不移,甚至在《纽约时报》撰写专栏,当中他批评其他人认为我们有能力确知地球承载力的观点为「无稽之谈」 。

他写道:「人类必须生活在地球的自然环境范围内,此种想法否定了我们过去所有整体历史所呈现出的实际现实,甚至很可能是未来的现实….地球承载人类的能力,更多是来自我们的社会体系和科技,而非任何环境限制。

埃利斯认为,假使真的存在某种「 自然」限制,那么,早在人类祖先还在集体狩猎、并仰赖复杂的汲水系统和农业技术来维持与增加人口时,人类的数量可能早在数万年前就已突破限制。从那时起,人类物种的发展,凭借的就是「自然界」与「运用技术适应环境的能力」共同产生的恩典。

埃利斯说:「人类是利己创造者,我们改造生态系统来维持自身生存,这就是我们的做法,也是一直以来的做法。

以此思维来看,维持我们生命的适应方式鲜少是「自然的」。 供水系统并非自然,农业不是自然,电不是自然,学校、医院,以及道路和衣服都不自然。我们早已跨越了所有象征与字面意义的桥梁。

最近我在从波士顿飞往东京的班机上,向坐在旁边的男士介绍了一下自己,我们聊了聊彼此的工作。当我告诉他,我正努力延长人类寿命时,他撇了撇嘴。

他说:「我不确定这是好事,听来有点违反自然。」

我示意他环顾一下四周,并说:「 我们正坐在可调整的椅子上,以每小时六百英里的速度飞越北极上空七英里处; 在夜间呼吸加压的空气,喝琴汤尼,发短讯给伴侣,并观看随选电影,当中任何一件事是自然的吗?」

您不必坐飞机就能离开自然界。不妨环视四周,你眼前的情况是「自然的」吗?

曾经,多数人预期生活中如同霍布斯( Thomas Hobbes ) 1651年所写的「 没有艺术、文字,和社会」( no arts; no letters; no society), 而且最糟糕的是,还存在着持续不断的恐惧与暴力死亡的危险,但我们很久以前就离开这样的世界了。

若那样的世界称为自然, 那么,我对过自然的生活毫无兴趣,我敢打赌你也不希望如此度日。

所以,自然是什么?我们当然同意,驱使我们追求更好生活、努力减少恐惧、危险, 和暴力的动力是自然的。

使我们能生存于地球的大多数适应措施,包括奇妙的生存迥路及其创造的长寿基因,都是自然天择的产物,淘汰了数十亿年来未能在困境里低调沉寂的生物。

但是,更多的适应方法是我们过去五十万年中累积的各种技能。黑猩猩用木棍试探白蚁巢穴,鸟类砸石头来打破软体动物的壳,或者猴子在日本的火山温泉里泡澡,这些才是自然。

人类恰好是一个擅长获取及传递所学技能的物种。过去两百年间,我们发明了名为科学方法的过程,且善加利用,加速了学习发展。以此思维来看,文化与技术都是「自然的」, 让我们养活更多人、减少疾病、还有促进健康长寿的创新技术也是自然的。汽车、飞机、笔记型计算机、手机、与我们同住的猫狗、睡觉的床,和照顾病人的医院等,对于很久以前数量早就已超越霍布斯著称的「孤独、贫穷、肮脏、野蛮,和困乏」境况所能支持的生物而言,

所有这些都是自然的。

在我看来,唯一看来不自然的事就是,接受改善人类生活河为与不可为的限制,而这点其实在我们物种的历史中从未发生过。人类一直不断努力突破已知的界限,其实是生物本能驱使我们如此。

延长生命只是此一过程的延伸。确实,如此将会带来后果、挑战和风险,其中之一就是人口增加。可是,可能性并非必然性,人类这种生物,会自然地被迫创新来克服万难。

因此,问题不在于地球上自然与非自然的恩赐能否维击八十亿、一百六十亿或两百亿人口的存亡,关于这点仍有争论; 问题在于,人类能否继续研发创新,让我们在面对人口成长的挑战时,依然保持领先,且确实使地球成为所有生物的美好家园。

我们办得到吗?

绝对可以,过去一世纪就是最好的证明。

人口会过剩吗?

七万四千年前,人类物种几近濒临灭绝之后; 直到公元1900年,我们扩展迁徙至地球上所有可居住的地区,并与至少两种其他人种或亚种繁衍后代,人口每年仍仅以极小比例增长。到了1930年,由于环境卫生改善和母婴死亡率下降,我们的物种每年以1%的速度成长。 1970年时,由于全球免疫接种和粮食生产进步,每年人口成长率达到2%。

2%听来似乎不多,但加总得很快。我们的人口从十亿成长到二十亿花费了一百二十多年; 但是,1927年达到此目标后,只又花了三十三年 ,人口就增加了十亿,之后才花了十四年又增加了下个十亿。

这就是为何在二十一世纪第二个十年结束时,地球上已有超过七十七亿人口,每年每平方公里就多加一个人。 退一步来看,若将过去一万年的人口规模绘制成图表,人类从非常稀有的生物到成为主导的物种,图表看来会象是垂直上升的折线图。然而,过去几十年以来,人口成长率持续稳定下降,主要是因为女性在经济和社会上拥有较好的机会,当然也包括了基本人权,所以,现代妇女选择少生一点小孩。1960年代后期,地球上每名妇女平均有五个以上的孩子。

但是,从那时起,平均数迅速下降,人口增长的速度也随之减缓。

人口年 增率从1970年左右的2%, 直线下降到现今约1%。部分研究人员认为,2100年时,人口成长率可能会减少至0.1%。届时,若果真如此,联合国人口统计学家预计全球总人口将达到平稳,2100年时人口将达到近一百一十亿,然后停滞一段时间,再从此往下减少。

正如先前已经讨论过的,此番预测是假设大多数人平均将会活得更久,但仍会在八十多岁时死亡。可是,情况不太可能会是如此。根据我的经验,许多人容易太过高估死亡对人口成长的影响。死亡确实有助于控制人口,但程度并不大。

盖兹在他2018年的影片< 拯救生命会导致人口过剩吗? > ( Does Saving More Lives Lead to

Over population?) 中 , 强而有力地说明为何改善人类健康是值得的投资,而且不会导致人口过剩。

关于影片的提问,简短的答案是: 不会。

若我们有能力让现今全球所有死亡的人不死,每天地球将增加约十五万人,每年就会增加五千五百万人,听来似乎很多,但实际不到一个百分点。按照这个速度,每十八年将有十亿人口加入我们的行列,这仍然比最近数十亿人口出现的速度要慢上许多,而且很容易被全球家庭人数的减少抵消。

人口仍然在增加, 但并非如许多人初次听到减缓老化这件事时,所担心的那种指数型的成长。

回想一下,这些数字是假设我们此刻立即终结了所有死亡后,将会面对的情况。不过,虽然我对长寿的前景相当乐观,但也不至于过度乐观,而且,任何我认识的著名科学家的态度也是如此。

对当今大多数人来说,活到一百岁是合理的期待; 如果发展中的技术得以实现,那么活到一百二十岁是我们预期的可能, 许多人有机会达到这个岁数; 假如表观遗传重编码能够发挥作用,或有人提出另一种说服细胞回到年轻的方法,那么,现在和我们一起生活在地球上的某人甚至有可能活到一百五十岁。

总归一句,生物学上并没有上限,没有任何的生物定律规定我们一定得在特定年龄死亡。

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