萝卜硫素,花椰菜/花椰菜苗的饮食成分抑制乳腺癌干细胞

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摘  要

      目的:癌症干细胞(CSCs)在乳腺癌中的存在对癌症的预防有深远意义。本研究中,我们对萝卜硫素抑制乳腺癌CSCs的效果及其潜在的作用机制进行研究,萝卜硫素是一个天然的化合物来源于花椰菜/花椰菜苗。

      实验设计:采用Aldefluor分析和乳腺球形成分析技术评价离体时萝卜硫素对乳腺CSCs的影响。体内实验采用非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷性异体移植模型来确定萝卜硫素是否以乳腺CSCs为靶向,主要通过Aldefluor分析和次代鼠中细胞再移植后肿瘤生长情况进行评估。采用蛋白印迹法和β儿茶酚胺基因报告试验研究其潜在(可能性)机制。

      结果:在人乳腺癌细胞中,萝卜硫素降低乙醛脱氢酶阳性细胞群组幅度65%至80%(P<0.01),分别减少初级乳腺球的体积(大小)和数目8至125倍(P<0.01)。每日注射50mg/公斤体重的萝卜硫素过程2周,可让非肥胖性糖尿病/严重联合性免疫缺陷性异体移植肿瘤的乙醛脱氢酶阳性细胞下降超过50%(PC=0.03),萝卜硫素消除活体(体内)乳腺CSCs,因此阻止初级肿瘤细胞再移植到次代鼠后的肿瘤生长(P<0.01)。蛋白质印迹法和β儿茶酚胺基因报告分析显示萝卜硫素下调Wnt/β儿茶酚胺自我更新通路。

      结论:萝卜硫素抑制乳腺CSCs和下调Wnt/β儿茶酚胺自我更新通路。这些发现支持(佐证)使用萝卜硫素用于化学预防乳腺癌干细胞,需要进一步临床评价。Clin Cancer Res;16(9):2580-90 2010

花椰菜及花椰菜苗会有大量硫代葡萄糖苷。大量的研究已证明增加十字花科蔬菜的摄入对癌的化疗预防作用,这已经归因于各种异硫氰酸酯的活性,它们是由硫代葡萄糖苷酶促分解而来。已发现莱菔硫烷(Sulforaphane)是由萝卜硫素转化而来,后者是花椰菜/花椰菜苗中主要的硫代葡萄糖苷。莱菔硫烷对癌症的化学预防特性是通过“阻断”和“抑制”作用实现的。

莱菔硫烷的阻断功能(作用)是通过如下两个途径实现的,一是抑制Ⅰ期代谢酶,后者把前致癌物转化为致癌物;二是诱导Ⅱ期代谢酶,促进致癌物排泄(出)。

后续的研究揭示,莱菔硫烷在调控多种细胞活性中的抑制作用来抑制转化细胞的生长。莱菔硫烷诱导细胞凋亡和细胞周期停滞与许多分子的调控有关,这些分子包括Bcl2家族蛋白、半胱氨酸蛋白酶(caspase)、P21、细胞周期蛋白(cuclins)和细胞周期蛋白依赖性激酶。莱菔硫烷还显示通过下调血管内皮生长因子、ⅠⅡF-1α、基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9进而抑制血管生成和转移。

聚积的证据显示,许多种类型癌症包括乳腺癌都是由一小群癌症干细胞所启始和维持的。这种弱小的群体通过持续性自我更新和分化产生肿块,这个过程是由见于正常干细胞的信号通路所调控。就CSCs自我更新行为而言,已发现包括Wnt/β儿茶酚胺、Hedg’ehog和Notch信号通路在内的几个通路至关重要。而且研究显示,由于化疗和放疗无法消除CSCs,它们促进肿瘤耐药/复发。因此,如果以这些自我更新的通路为靶向,可能提供一个有效的策略针对CSCs,进而克服(避免)肿瘤耐药、降低复发。已发现,有几种食源性化合物,譬如姜黄素、五羟黄酮、表没食子、儿茶素没食子酸酯都是潜在抗CSCs自我更新作用。

Wnt/β儿茶素信号是关键的通路之一,促进乳腺CSCs的自我更新。对Wnt靶基因的激活是受Wnt/β儿茶素调控的,它异位到细胞核上,与转录因子T细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)结合。细胞内Wnt/β儿茶素水平是受一个多蛋白复合物所调控,后者由糖质合成酶激酶3β(GSK3β)、干酪未激酶1α、轴蛋白所组成。GSK3β通过对β儿茶素上三个特异性氨基酸Ser33/Ser37/Thr41砱酸化促进β儿茶素泛素蛋白酶体降解。

在最近的一个报告中,已显示莱菔硫烷以胰腺肿瘤启始细胞为靶向。在本研究中,我们在乳腺癌细胞培养基和乳腺癌异体移植转型上检验莱菔硫烷对乳腺CSCs的效果。我们发现,莱菔硫烷消除体内乳腺癌CSCs,这主要体现在莱菔硫烷抑制受体鼠的肿瘤生长,该鼠事先接种了由莱菔硫烷治疗过的原代异体移植鼠获取的肿瘤细胞。而且,由于数据报告,莱菔硫烷诱导人类实现癌Hela细胞和肿瘤细胞癌HepG2细胞内β儿茶素的向下调节,所以我们研究莱菔硫烷对Wnt/β儿茶素通路抑制作用。

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