Cell Reports | 能量调节器AMPK影响神经元存活,与癫痫发生相关

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由辛辛那提儿童医院医疗中心的一个小组领导的科学家们发现,星形胶质细胞中一种重要的能量调节物质AMPK的丢失会导致实验室啮齿动物的神经元死亡。他们还发现神经干细胞或神经元中AMPK的丢失会导致动物的自发性脑癫痫发作。

 

他们的发现“AMPK-Regulated Astrocytic Lactate Shuttle Plays a Non-Cell-Autonomous Role in NeuronalSurvival”,最近发表在《Cell Reports》上。

 

 

“星形细胞乳酸对神经元生物能学的贡献以及星形细胞乳酸产生的机制还不完全清楚。通过体内磁共振波谱、葡萄糖质谱、脑电图和分子研究,我们发现能量传感器AMP活化蛋白激酶(AMPK)以非细胞自主的方式调节神经元的存活。”研究人员指出。

 

AMPK是位于人体细胞中的重要能量传感器。作为一种对低ATP含量有反应的细胞能量传感器,AMPK的激活积极调节补充细胞ATP供应的信号通路,包括脂肪酸氧化和自噬。由于AMPK作为脂质和葡萄糖代谢的中枢调节因子,AMPK被认为是治疗2型糖尿病、肥胖症和癌症的潜在治疗靶点。

 

在大脑中,AMPK参与协调许多组织中特定环境的代谢反应。AMPK在生理和病理生理状态中都起作用。它被高度激活以恢复神经元能量平衡,但它的过度激活可能是有害的。

 

Dasgupta解释说,从星形胶质细胞脑细胞中删除AMPK会导致神经元中葡萄糖和乳酸代谢的严重破坏。这些线索是从明尼苏达大学(UM)进行的脑特异性AMPK缺失小鼠的首次磁共振波谱研究中发现的。

 

研究人员发现AMPK基因缺失小鼠的乳酸水平降低了40%,这一关键结果已在培养的星形胶质细胞中得到了证实。

 

研究人员发现,AMPK缺失的神经元表现出自发性癫痫发作,并且容易受到低剂量惊厥诱导剂的影响,这似乎表明流行的抗糖尿病药物二甲双胍(也能激活AMPK)可能减轻癫痫发作。

 

研究人员指出:“关于星形胶质细胞如何调节糖酵解产生乳酸,并将其供应给神经元以支持其新陈代谢和正常功能,目前知之甚少。我们首次表明,AMP激酶(AMPK)是大脑中控制星形胶质细胞糖酵解和乳酸产生的机制的底线。我们发现,干扰这一过程对星形胶质细胞几乎没有伤害,但会损害神经元。”

 

利用6种不同的AMPK缺失模型,将实验室小鼠大脑中的研究结果运用到了对果蝇大脑的研究中。研究人员发现,果蝇神经胶质细胞中AMPK缺失会导致神经元死亡,并缩短变异果蝇的寿命。

 

他们的发现可能导致癫痫发作的可能的治疗方法,并强调了AMPK在星形胶质细胞分泌乳酸中的重要性以及星形胶质细胞衍生的乳酸在为神经元提供代谢支持方面的作用。

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