AMPK是代谢性疾病的治疗靶点

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AMPK是一种普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,由低细胞能量状态激活。一旦被激活,AMPK就会触发催化过程以产生ATP,同时抑制消耗ATP的合成代谢过程以试图恢复细胞能量稳态。

 

调节AMPK活化的过程由其异源三聚体结构决定,该结构由 α(α1 α2)催化亚基,调节和结构上至关重要的β ( β1 β2)亚基和调节子γ (γ1, γ2, γ3)组成。这些同种型由不同基因编码,这些基因差异表达并具有独特的组织特异性表达谱,从而产生12种不同异源三聚体组合。

 

AMPK的激活导致关键代谢底物和转录调节因子的磷酸化,所调节的转录调节因子几乎与细胞代谢的所有分支相关。关于代谢疾病,AMPK的激活已被证明在增加葡萄糖摄取,脂肪酸氧化(FAO),线粒体生物合成和自噬方面起着至关重要的作用,同时抑制脂肪酸,胆固醇和蛋白质的合成。它与肥胖,NAFLD,动脉粥样硬化,胰岛素抵抗和T2D相关。在因此在文章后面的内容中,采用了遗传修饰方法揭示AMPK在免疫细胞,肝脏和脂肪组织中调节这些途径的作用。

 

慢性低度炎症是包括肥胖、NAFLD、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和T2D在内的代谢性疾病的一个决定性特征。TNF-α,脂多糖(LPS)或高脂饮食(HFD)可诱导的多种组织(包括骨骼肌,肝脏,白色脂肪组织(WAT),棕色脂肪组织(BAT)和巨噬细胞)发生慢性低度炎症,在此情况下,AMPK活性会降低。AMPK活化与慢性炎症和肥胖之间的机制目前尚不清楚,但可能涉及多个调控位点,包括蛋白磷酸酶2c2a的增加,这导致AMPKα1/α2亚单位中THR172活性催化位点的去磷酸化。AMPK活性也可能通过抑制Thr479α1/α2亚单位的磷酸化(通过糖原合酶激酶BGSKB)或Ser485/Ser491(通过蛋白激酶A、蛋白激酶DAktS6激酶)而受损。在没有AMPK的情况下,巨噬细胞炎症加剧,许多AMPK的激活物(即,AICAR,二甲双胍,A769662,特格列酮,ENERGI-704,ETC-1002,卡格列净,小檗碱,水杨酸盐,白藜芦醇,染料木素,棕榈油酸,白细胞介素-10,anti-miR-33)已被证明可以减少巨噬细胞炎症。

 

AMPK还磷酸化控制炎症途径和细胞增殖的关键蛋白,包括抑制eNOSCHOP[一种调节内质网(ER)应激的关键蛋白]JAK1,同时增加p38JNK抑制剂MAP激酶磷酸酶-1(MKP1)STAT1抑制剂PIAS1的活性。AMPK还能抑制NF-kB活动通过激活FOXOSIRT1PGC1α

 

最后,因为ER应激增加,炎性巨噬细胞极化,动脉粥样硬化斑块和恶化,造成了溶酶体中脂质含量减少。AMPK通过抑制mTOR和激活ULK1,调控脂质吞噬(通过宏观自噬分解脂滴)来调节脂质含量。

 

肝脏对控制循环中的葡萄糖和脂质水平至关重要。因此,当肝脏葡萄糖生成(HGP)、胰岛素敏感性和脂肪含量失调时,肝脏在T2D和动脉粥样硬化的发展中发挥着核心作用。在啮齿动物肝脏中,AMPKβ1-杂三聚体(α1β1γ1α2β1γ1)占优势;然而,在人类中,AMPKβ2更为普遍。与这些观察结果一致,小鼠AMPKα1α2α2亚型基因缺失对肝脏AMPK活性影响不大。相比之下,删除AMPKβ1的种系导致肝脏AMPK活性大幅降低(95%),这表明β1亚基对于维持肝脏中的AMPK异质三聚体至关重要。

 

HGP的慢性升高通过肝脏葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇丙酮酸激酶(PEPCK)的增加介导,在T2D中很常见。使用AICAR的初步研究表明,肝脏AMPK的一个重要作用可能是限制这些酶的表达和活性。

 

NAFLD是由非脂质碳源(从头脂肪生成)过度分泌脂质和无法氧化或清除沉积在肝脏中的脂质累积而成。这些影响可能通过多种机制被AMPK激活所抵消。AMPKβ1敲除肝细胞中AMPK减少,降低了ACC的磷酸化,导致FAO的减少和脂肪生成的增加。在肝脂肪变性或2型糖尿病大鼠肝脏中过量的AMPKα1能减少脂肪生成的基因表达,肝脏甘油三酯含量。并在肝细胞中会使甘油三酯和胞内脂质积累降低,同时增加CPT1表达(通过线粒体脂肪酸氧化增加脂肪酸清除)体外。

 

AMPK磷酸化ACC对控制脂质合成和FAO至关重要。AMPK的这些作用可能是通过ACC的磷酸化介导的,因为从缺乏AMPK磷酸化位点的小鼠肝细胞中分离出的ACC1(S79A)ACC2(S212A) (ACC敲入小鼠)的肝细胞增加了脂肪酸合成,减少了FAO。与这些肝细胞脂肪酸代谢的变化相一致,喂食对照鼠粮的年轻ACC敲入小鼠迅速发展为NAFLD和肝胰岛素抵抗,导致全身葡萄糖耐受不良,以及肝纤维化的早期迹象。最近的数据显示,使用一种药理学ACC抑制剂,通过减少ACC二聚作用来模拟AMPK磷酸化的效果,也可以减少脂肪生成,同时增加分离肝细胞中的FAO,减轻啮齿类动物的NAFLD

 

综上所述,虽然AMPK能够抑制脂肪酸合成酶、SREBP1SREBP2等对控制脂质生物合成至关重要的其他酶和/或转录因子,但AMPK磷酸化ACC对控制脂质合成和FAO至关重要。

 

肥胖和胰岛素抵抗的啮齿动物和人类的WATBAT中的AMPK活性降低,当肥胖程度降低时,AMPK活性随之增加。刺激AMPK的条件可能会在WATBAT中产生代谢变化,以对抗疾病条件下的代谢变化(2)

 

AMPKWAT中的首次研究与脂质分解的调控有关。使用AICAR的研究表明,AMPK抑制β肾上腺素诱导的脂肪分解,这种作用涉及抑制激素敏感脂肪酶(HSL)Ser565位点的磷酸化。这种对HSL活性和脂肪分解的抑制作用与AMPK的能量节约作用是一致的,因为随后释放的游离脂肪酸的酯化是一个耗能的过程,如果不加以抑制,可能会导致无限制的无效循环。

 

AMPK活性往往在脂肪分解受到最大刺激的条件下增加,如运动期间或禁食时,或对增加cAMPPKA活性的化合物(如肾上腺素)作出反应时。有趣的是,如果使用药物或通过基因删除脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)来抑制脂肪分解,AMPK的激活可以被阻断,这表明AMPK的激活可能是脂溶通量增加的结果,而不是原因。AMPK是如何以及为什么在增加脂肪分解的条件下被激活的,目前还不完全清楚。

 

AMPKβ肾上腺素刺激5天后,对米黄色脂肪组织的形成至关重要。米黄色脂肪的分化需要PGC1αPRDM16相互作用。AMPKβ1对于PGC1α的维持和对去甲肾上腺素或CL-316,243的回应是必不可少的。此外,AMPK还通过α酮戊二酸酯诱导的表观遗传开关增加了PRDM16的活性。

 

除了生成新的米黄色/棕色脂肪组织外,AMPK对于维持BAT功能也是必不可少的,因为脂肪组织AMPK亚单位的基因缺失会导致线粒体嵴紊乱和线粒体功能受损。在功能上,这严重损害了AMPK脂肪特异性敲除小鼠在急性冷应激期间维持体温的能力,或由于急性β肾上腺素能挑战而增加热生成的能力。这种线粒体功能的损伤与ULK1S55磷酸化水平的降低和自噬的减少密切相关,清除受损/缺陷线粒体的能力降低。重要的是,当小鼠喂食HFD时,这种功能失调的BAT还会加剧NAFLD、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良的发展。

 

此外,AMPK维持BAT代谢功能,对促进BAT的发展也至关重要。例如,AMPKα1 脂肪敲除小鼠具有降低的Prdm16表达和降低的线粒体含量和对冷的耐受性,表明AMPK的活化/表达增加可通过增强线粒体含量来帮助抵抗肥胖。有趣的是,来自肥胖母亲的后代显示出与AMPK无效小鼠相似的特征,但是给予AMPK激活剂二甲双胍或AICAR能够恢复BAT线粒体含量并减少由于体温过低引起的死亡,突出了潜在的治疗意义。

 

AMPK敲除小鼠的发现一致,在AMPK过度活化(脂肪组织特异性敲除卵泡,与AMPK形成阻遏复合物)的模型中,BAT功能增加,并导致线粒体生物合成和PPARγPGC1α的活化增加和ERRα AMPK过度活化还导致UCP1表达增加,WAT褐变和耐寒性增加。此外,miR-455已被证明是促进BAT脂肪生成的上游激活剂,通过抑制HIF1(阻止其羟基化和抑制AMPKα1),从而允许PCG1α磷酸化和随后的BAT脂肪生成。

 

在肥胖、NAFLD、动脉粥样硬化和糖尿病的背景下,AMPK对大多数组织类型的健康似乎是有益的。随着基因编辑变得更加容易,将有更多的模型可用来研究特定下游AMPK磷酸化位点的作用,以及这些位点如何介导AMPK发挥保护作用。

 

点评:

1. AMP激活蛋白激酶(AMPK)是多种代谢途径的中枢调节因子,可能对治疗肥胖,胰岛素抵抗,2型糖尿病(T2D),非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和心血管疾病(CVD)具有治疗重要性。

2. 文章评估了AMPK表达和功能受到限制的转基因小鼠模型的代谢表型,以及它对控制脂质代谢,葡萄糖稳态和炎症的影响,以期用于指导AMPK靶向治疗剂的开发和治疗慢性代谢疾病。

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