Nature | 运动调节AMPK激活的新机制

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Toll样受体属于模式识别受体家族,能通过识别侵入体内的病原微生物激活免疫细胞应答,因而在先天免疫调节中发挥了关键作用【1】Toll样受体-9(TLR9, Toll-like receptor 9)可以感知细菌中的非甲基化CpG DNA和线粒体DNA,进而启动免疫细胞中I型干扰素和促炎细胞因子的产生【2, 3】。单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK, adenosine monophosphate-activated protein kinase)是一种真核生物体内调节能量和代谢稳态的蛋白激酶(『珍藏版』“Must-Read”综述丨阴阳相济的中庸之道——AMPK和mTORC1营养感知与细胞生长调节),其活性受AMP/ATP比例变化的影响。骨骼肌收缩和心肌缺血等状态会使AMPK信号激活,以调节脂肪细胞的代谢和心血管的功能,促进葡萄糖转运和脂肪酸氧化,核心自噬蛋白beclin 1骨骼肌中AMPK激活所必需的【4,5】。之前研究发现TLR9通过激活心肌细胞和神经元中的AMPK信号来调节上述细胞的能量代谢,以保护机体免受缺氧损伤【6】。然而,除了在心血管系统中的代谢调控功能外,TLR9在体内其他非免疫细胞中所发挥的作用目前仍不清楚。
近日,美国科学院院士、HHMI研究员、德州大学西南医学中心Beth Levine教授团队在Nature杂志发表长文“TLR9 and beclin 1 crosstalk regulates muscle AMPK activation in exercise”,揭示了TLR9能够调节运动时骨骼肌的能量代谢,且TLR9通过与beclin1互作调控了运动诱导的骨骼肌AMPK激活。
 
 
作者首先利用蛋白质组学筛选鉴定到TLR7能够与beclin1中的自噬调节结构域互作,并通过免疫共沉淀进一步证实了beclin1与TLR7和TLR9的互作关系。由于真核生物细胞中TLR9介导了mtDNA感知,并且运动导致的线粒体自噬可能是一种胞内传递mtDNA到含TLR9的内溶酶体管腔的途径【3, 7】,因此作者接下来主要关注了能量代谢中beclin1与TLR9的互作调控关系。结果表明TLR9能通过TIR(Toll/interleukin-1 receptor)结构域与beclin1的自噬调节结构域直接互作,且葡萄糖饥饿刺激会特异性导致该互作增强。开始运动后,小鼠骨骼肌中的beclin1与TLR9的互作存在逐渐减弱的时间依赖性关系,且该互作的起始与骨骼肌中AMPK磷酸化增强相同步。此外,由于运动20分钟后肌肉中会检测到mtDNA与TLR9的互作,且运动结束90分钟内循环mtDNA不再上升,表明mtDNA可能在运动中通过细胞内途径传递到内溶酶体中的TLR9上。因此,急性运动时骨骼肌中的TLR9会同时与beclin1和内源性配体mtDNA发生互作。之前研究发现beclin1与运动诱导的骨骼肌AMPK激活有关【5】,作者推测TLR9可能参与了运动时骨骼肌中的代谢调节。结果表明,TLR9缺陷小鼠运动诱导的骨骼肌AMPK激活异常,葡萄糖摄取发生障碍,血浆葡萄糖水平降低,同时运动时耐力水平下降。因此,TLR9是运动时骨骼肌AMPK激活和葡萄糖代谢的关键调控因子。此外,运动引发的骨骼肌TLR9依赖性AMPK的激活并不需要造血细胞中的TLR9,肌肉细胞中的TLR9自主性地调节了AMPK激活和葡萄糖代谢。
 
随后,作者发现Tlr9-/-小鼠的一系列缺陷表型,如运动诱导的AMPK激活障碍、骨骼肌质膜GLUT4定位异常以及运动耐力缺陷等,与Becn1+/-和表达BCL2突变体蛋白(磷酸化障碍以及运动导致的BCL2-beclin1解偶联抑制)的两种异常小鼠表型非常相似。而与上述两种缺陷小鼠相比,Tlr9-/-小鼠并未表现出运动诱导的骨骼肌自噬通量缺陷。因此,运动导致的自噬缺陷可能并不是Becn1+/-和BCL2突变小鼠AMPK激活异常的原因,而beclin1在自噬中的功能与AMPK激活可能是相互独立的。随后,作者证实BCL2突变小鼠AMPK激活障碍与beclin1-TLR9互作减弱有关。TLR9能调节运动时骨骼肌中由beclin1和UVRAG组成的內溶酶体3-磷脂酰肌醇激酶复合体(PI3KC3-C2, phosphatidylinositol 3-kinase complex)的组装,敲除beclin1或UVRAG会抑制葡萄糖胁迫导致的细胞内AMPK激活。因此,TLR9与PI3KC3-C2的互作调控了能量胁迫条件下AMPK的激活。
 
本研究整合了运动时骨骼肌中的先天免疫感应、自噬蛋白稳态和AMPK激活等3个不同的细胞生物学过程,揭示了Toll样受体在骨骼肌AMPK激活以及运动时葡萄糖代谢中的全新功能,并发现了先天免疫感受器(TLR9)与自噬蛋白(beclin1)互作调控AMPK激活的新机制。本研究为理解不同信号通路(或细胞过程)间的互作与整合对生物代谢稳态的调控提供了新的见解。
原文链接:
https://doi.org/10.1038/s41586-020-1992-7
 

参考文献

1. Jiménez-Dalmaroni M J, Gerswhin M E, Adamopoulos I E. The critical role of toll-like receptors—from microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive review. Autoimmunity reviews, 2016, 15(1): 1-8.

2. Pandey S, Kawai T, Akira S. Microbial sensing by Toll-like receptors and intracellular nucleic acid sensors. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 2015, 7(1): a016246.

3. West A P, Shadel G S. Mitochondrial DNA in innate immune responses and inflammatory pathology[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(6): 363.

4. Zhou D C, Su Y H, Jiang F Q, et al. CpG oligodeoxynucleotide preconditioning improves cardiac function after myocardial infarction via modulation of energy metabolism and angiogenesis. Journal of cellular physiology, 2018, 233(5): 4245-4257.

5. He C, Bassik M C, Moresi V, et al. Exercise-induced BCL2-regulated autophagy is required for muscle glucose homeostasis. Nature, 2012, 481(7382): 511-515.

6. Shintani Y, Kapoor A, Kaneko M, et al. TLR9 mediates cellular protection by modulating energy metabolism in cardiomyocytes and neurons. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(13): 5109-5114.

7. Guan Y, Drake J C, Yan Z. Exercise-induced mitophagy in skeletal muscle and heart. Exercise and sport sciences reviews, 2019, 47(3): 151-156.

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