揭示α-酮戊二酸调节脑肿瘤的分子机制

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由于高代谢需求,癌细胞利用有氧糖酵解并在周围环境中消耗必需的代谢物,分泌乳酸作为糖酵解途径的代谢废物。此外,实体瘤中不充分和失调的脉管系统导致关键代谢物(如葡萄糖)的补充不良。癌细胞经常重新连接它们的代谢途径以适应营养压力,并且潜在的机制仍然很大程度上未知。谷氨酸脱氢酶(GDH)是谷氨酰胺酶中的关键酶,其催化L-谷氨酸可逆氧化脱氨成α-酮戊二酸(α-KG),α-酮戊二酸是三羧酸(TCA)循环中的关键中间体 。然而,GDH1在营养胁迫下的原始作用的潜在机制仍不清楚。

2019年8月22日,中国科学院上海生化细胞所杨巍维与中国科学院大连化学物理研究所李国辉研究组合作在Molecular Cell 在线发表题为“α-Ketoglutarate-Activated NF-κB Signaling Promotes Compensatory Glucose Uptake and Brain Tumor Development”的研究论文,该研究发现在低葡萄糖下,GDH1在丝氨酸(S)384处被磷酸化并与RelA和IKKβ相互作用。GDH1产生的α-KG直接结合并激活IKKβ和核因子κB(NF-κB)信号,通过上调GLUT1促进葡萄糖摄取和肿瘤细胞存活,从而加速胶质瘤形成。此外,GDH1 S384磷酸化与人胶质母细胞瘤的恶性和预后相关总而言之,该研究揭示了α-KG在直接调节信号通路中的独特作用,揭示了代谢物介导的NF-κB活化的独特机制,并且还确立了α-KG激活的NF-κB在脑肿瘤发展中的关键作用;

另外,2019年6月26日,中国科学院上海生化细胞所杨巍维与中国科学院大连化学物理研究所李国辉研究组合作在Nature 在线发表题为“UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis”的研究论文,该论文揭示在激活EGFR后,UGDH在人肺癌细胞中的酪氨酸473处被磷酸化。磷酸化的UGDH与Hu抗原R(HuR)相互作用并将UDP-葡萄糖转化为UDP-葡糖醛酸,这减弱了UDP-葡萄糖介导的HuR与SNAI1 mRNA结合的抑制作用,因此增强了SNAI1 mRNA的稳定性。SNAIL的产生增加引发上皮 – 间质转化,从而促进肿瘤细胞的迁移和肺癌转移。此外,酪氨酸473处UGDH的磷酸化与肺癌患者的转移复发和预后不良相关。该研究结果揭示了UDP-葡萄糖在肺癌转移中的肿瘤抑制作用,并揭示了UGDH通过增加SNAI1 mRNA稳定性来促进肿瘤转移的机制这些结果支持pUGDH(Y473)调节的肿瘤细胞迁移在人肺癌临床行为中的重要作用,并揭示了pUGDH(Y473)与肿瘤临床侵袭性之间的关系(点击阅读);

2018年11月14日,中科院大连化学物理研究所李国辉联合中科院上海生命科学研究院陈剑峰、许琛琦在PLOS biology 上发表了题为“Intramembrane ionic protein–lipid interaction regulates integrinstructure and function”的文章。该研究结果揭示了膜内离子蛋白 – 脂质相互作用的重要性,并提供了整合素激活的新机制点击阅读);

2018年9月28日,第九医院精准医学研究院雷鸣和武健及中科院大连化物所李国辉共同通讯在Science 在线发表题为“Structural insight into precursor tRNA processing by yeast ribonuclease P”的研究论文,该论文报告单独的酿酒酵母RNase P和与tRNAPhe复合的3.5-Å冷冻电子显微镜结构。蛋白质组分形成钩状结构,环绕RNA并将RNase P稳定成“测量装置”,其具有识别L形前tRNA的两个固定锚。这些结果不仅揭示了酵母RNase P的结构,而且提供了如何通过真核RNase P处理前tRNA的5’前导的分子基础点击阅读)。

2018年7月30日,中国科学院上海生化细胞所杨巍维与中国科学院大连化学物理研究所李国辉研究组合作在Mol Cell在线发表题为“Macrophage-Associated PGK1 Phosphorylation Promotes Aerobic Glycolysis and Tumorigenesis”的研究论文,该论文揭示了极化的M2巨噬细胞通过分泌白细胞介素-6(IL-6)增强肿瘤细胞中3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDPK1)介导的磷酸甘油酸激酶1(PGK1)苏氨酸(T)243磷酸化。该磷酸化通过改变底物亲和力促进PGK1催化的糖酵解反应。研究结果证明了巨噬细胞促进肿瘤生长的新机制,通过调节肿瘤细胞代谢,暗示通过抑制PGK1磷酸化破坏巨噬细胞和肿瘤细胞之间的联系的治疗潜力点击阅读)。

由于高代谢需求,癌细胞利用有氧糖酵解并在周围环境中消耗必需的代谢物,分泌乳酸作为糖酵解途径的代谢废物。此外,实体瘤中不充分和失调的脉管系统导致关键代谢物(如葡萄糖)的补充不良。因此,肿瘤微环境(TME)的特征在于低葡萄糖,低氧和低PH。癌细胞经常重新连接它们的代谢途径以适应肿瘤微环境(TME),并且潜在的机制仍然是难以捉摸的。

谷氨酸脱氢酶(GDH)是谷氨酰胺酶中的关键酶,其催化L-谷氨酸可逆氧化脱氨成α-酮戊二酸(α-KG),α-酮戊二酸是三羧酸(TCA)循环中的关键中间体 。哺乳动物GDH1和GDH2中是两种不同基因编码的两种同工酶。GDH1在许多人类癌症中普遍表达并且通常上调,例如神经胶质瘤,乳腺癌,肺癌和白血病。GDH1在肿瘤进展中起重要作用。例如,GDH1通过激活谷胱甘肽过氧化物酶1来调节氧化还原稳态以促进肿瘤生长。GDH1还通过激活谷氨酰胺代谢维持葡萄糖剥夺后的胶质瘤细胞存活。然而,GDH1在营养胁迫下的原始作用的潜在机制仍不清楚。

α-KG在不同的代谢和细胞途径中发挥多种作用。除代谢中间体外,α-KG也是α-KG依赖性羟化酶的共底物。有趣的是,最近显示α-KG通过增强其与CamKK2的相互作用来激活AMPK以促进肿瘤细胞的失巢凋亡抗性但α-KG在营养胁迫下对肿瘤细胞的作用尚不清楚。

对于该研究,发现在低葡萄糖下,GDH1在丝氨酸(S)384处被磷酸化并与RelA和IKKβ相互作用。GDH1产生的α-KG直接结合并激活IKKβ和核因子κB(NF-κB)信号,通过上调GLUT1促进葡萄糖摄取和肿瘤细胞存活,从而加速胶质瘤形成。此外,GDH1 S384磷酸化与人胶质母细胞瘤的恶性和预后相关总而言之,该研究揭示了α-KG在直接调节信号通路中的独特作用,揭示了代谢物介导的NF-κB活化的独特机制,并且还确立了α-KG激活的NF-κB在脑肿瘤发展中的关键作用。

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