衰老促癌的分子机理!血液中甲基丙二酸的积累促进肿瘤代谢重编程

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伴随着衰老过程,人类患癌症的风险显著上升,据统计约有2/3的新发肿瘤患者的年龄大于65岁,虽然近年来有关衰老与肿瘤关系的研究不断涌现,但目前我们对其复杂关系的理解仍处于起步阶段【1, 2】。目前普遍接受的观点是长期暴露于诱变剂环境下会导致DNA损伤和原癌基因的激活,进而会诱导细胞发生癌前病变,促进细胞衰老。然而,这一观点并未将影响代谢衰老速度的饮食、运动和小分子代谢物的作用考虑在内【3】。


2020年8月19日,威尔康奈尔医学院John Blenis教授实验室在Nature杂志发表了题为“Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression”的研究文章,发现丙酸代谢的副产物甲基丙二酸(methylmalonic acid, MMA)在衰老供体的血清中含量上升,并能诱导转录因子SOX4的表达,从而引发转录重编程,促进了癌细胞的侵袭和转移。本研究揭示了MMA是衰老和肿瘤发展之间的代谢联系纽带,也是晚期癌症治疗中的潜在作用靶点。

鉴于越来越多的证据表明癌细胞以外的环境因素是调节癌症发展的关键,因此作者推测衰老状态可能代表了一种促进癌症恶化和侵袭的系统性环境。为验证该假说,作者利用采集自年轻供体(30岁以下)或衰老供体(60岁以上)的血清(10%)对癌细胞(A549和HCC1806)进行了培养(图1a),发现衰老供体血清培养的癌细胞形态异常,间充质标志物以及与侵袭性标记物表达上调,上皮标志物表达下调(图1b)。此外,衰老血清会提高癌细胞对化疗药物的耐药性(图1c),并促进癌细胞转移(图1d,e)。因此,系统性衰老及衰老诱导的循环因子能够提高癌细胞的侵袭能力。

图1衰老诱导的循环因子能够诱导肿瘤侵袭

那么,衰老血清促进肿瘤进展与侵袭是否是由于其中的代谢物组分变化所导致的呢?由于促炎因子既能促进肿瘤发生又能导致衰老相关疾病的发病【4, 5】,因此作者首先利用蛋白质组学方法检测了衰老和年轻血清中促炎因子水平是否存在差异,结果表明衰老血清并未表现出明显的促炎能力。随后作者对两种血清中的179种代谢物进行了靶向代谢组分析,发现衰老血清中谷胱甘肽、亚精胺、谷氨酰胺和α-酮戊二酸含量下降,而磷酸烯醇式丙酮酸、喹啉酸和MMA的分泌量显著上升,3种上调代谢物中只有MMA具有促进癌细胞侵袭的能力。


MMA是丙酸代谢的副产物,能够在甲基丙二酰辅酶A变位酶及维生素B12的作用下转化生成琥珀酸,参与三羧酸循环。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或维生素B12代谢障碍会导致MMA、丙酸和甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积,琥珀酸脱氢酶活性下降,线粒体能量合成障碍,引起先天性代谢疾病甲基丙二酸血症,表现为严重的间歇性酮酸中毒,甚至神经系统和多脏器损伤【6】。

通过对60例供体血清中MMA含量的绝对定量分析,作者发现衰老血清中的MMA含量明显高于年轻血清,且MMA含量与癌细胞转移间存在显著的相关性,因此MMA蓄积是癌细胞转移和恶化的潜在诱因。MMA处理实验表明,癌细胞培养基中加入MMA会诱导癌细胞侵袭和转移(图2),并促进癌细胞的类干细胞活性,且提高癌细胞对化疗的耐受性。因此,MMA能诱导癌细胞的侵袭能力,并能提高癌症进展所需的癌细胞可塑性。进一步研究发现,血清中大于3kDa的脂类分子能够促进MMA进入癌细胞并有助于MMA介导的促侵袭活性。

图2 MMA诱导了癌细胞的侵袭和转移特性

接下来作者通过转录组分析探究了MMA是如何提高癌细胞可塑性的,结果表明MMA处理会改变癌细胞的转录调控网络,通过调节细胞命运决定相关通路并改变肿瘤微环境诱导了转录重编程。通过筛选MMA处理后表达上调的转录因子,作者发现MMA能显著诱导在肿瘤转移等过程中作用关键的转录因子SOX4的表达(图3 a, b)。

比较SOX4和MMA所诱导的基因发现二者诱导的靶基因中存在大量的重叠基因,例如SOX4和MMA均能诱导CDH2、MMP2、IL32 和TGFB1I1等促侵袭基因的表达。抑制SOX4表达后,MMA处理或衰老血清培养均无法诱导癌细胞侵袭标记物的表达,且MMA诱导癌细胞转移和侵袭的活性以及抗化疗能力被完全抑制(图3 c, d)。

因此,MMA通过诱导转录因子SOX4的表达促进了癌细胞的侵袭并重塑了癌细胞的转录调控网络。MMA是如何诱导SOX4表达的呢?之前研究证明TGFβ信号能够调节SOX4的表达【7】,而转录组分析发现MMA处理会诱导一系列TGFβ通路组分的表达。为验证TGFβ信号在MMA诱导SOX4表达中的作用,作者抑制了TGFβ通路的活性,此时MMA无法诱导SOX4的表达,且MMA也丧失了促侵袭活性。因此,MMA通过自分泌方式激活了TGFβ信号通路,进而诱导了SOX4的表达,从而重塑了癌细胞的转录调控网络,诱导了癌细胞的侵袭能力及癌症的进展。

图3 转录因子SOX4介导了MMA的促侵袭活

性综上所述,本研究发现机体的衰老会促进循环系统中MMA的积蓄,而MMA通过激活TGFβ通路诱导转录因子SOX4的表达,重塑了癌细胞的转录调控网络,促进了癌细胞的迁移和侵袭,最终导致癌症的恶化及患者生存率的下降。本研究证明了衰老导致的代谢失调在肿瘤转移、侵袭及恶化中发挥了关键作用,并证明了代谢重编程是衰老与肿瘤发生间的重要“桥梁”。

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