Cell报道长生不老药?别吃惊,这应该也不是愚人节玩笑

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Cell 杂志前几天发表的一篇貌似普普通通的论文,在学术界以及社交媒体却引起了轩然大波。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的细胞生物学家Peter L.J. de Keizer教授等科学家找到了一种有效的方法“定点清除”小鼠体内的衰老细胞,可以减轻化疗药物造成的小鼠体重下降和肝损伤,还能恢复衰老小鼠的健康、毛发浓密程度和肾功能。

同一只小鼠治疗前后的毛发对比。图片来源:Cell

这么逆天的结果让不少媒体兴奋异常,一时间“逆转衰老”、“返老还童”、“长生不老”之类的溢美之词以及类似下图的极富视觉冲击力的图片刷遍了新闻网站和社交媒体。作为顶级科学媒体,Science 的报道相对客观,其网站上新闻的标题是“Molecule kills elderly cells, reduces signs of aging in mice”,而Nature 的Research Highlights标题更加克制——“Senescent cells cleared out”。

英国《每日邮报》关于此研究的报道配图。图片来源:The Daily Mail

再转回到这篇论文,先花几分钟简单梳理一下背景和他们的工作。

随着年龄的增长,不再分裂但也不会死亡的衰老细胞会在组织中堆积,大量证据表明这种累积会导致炎症、组织损伤以及众多衰老相关疾病(老年病)。因此,清除衰老细胞成了抗衰老的重要研究方向之一(点击阅读相关)。科学家们已经通过基因修饰的手段来清除小鼠体内衰老细胞,可以使小鼠活得更长(Nature2016, DOI: 10.1038/nature16932),并减少动脉斑块积聚(Science2016, DOI: 10.1126/science.aaf6659)。但这种基因层面的手段对于人类来说在目前是不现实的,不少研究开始转向能杀死衰老细胞的化合物,也有化合物已经进入了临床试验。但这些化合物绝大部分不能做到“定点清除”衰老细胞,它们对健康细胞的误伤会引起严重的副作用,例如血小板数量的减少。

Peter de Keizer教授(左、右下)。图片来源:Erasmus University

衰老细胞内一般会累积大量的DNA损伤,这理论上会触发生物体内的清除机制——细胞凋亡(apoptosis),即细胞的程序性死亡。但衰老细胞却能屡屡蒙混过关,该死而不去死。Peter de Keizer等人发现,衰老细胞的秘技在于FOXO4这种蛋白质,它可以与调控细胞凋亡的重要蛋白p53结合,使之失去应有的功能,从而衰老细胞获得“不死之身”。科学家们的对策也很简单,设计一种肽,将p53蛋白上容易被FOXO4结合的位点先给占上,而且不影响p53蛋白的正常功能。这样一来,衰老细胞的秘技被破,只能乖乖凋亡,而由衰老细胞堆积带来的一系列衰老相关现象(小鼠中的掉毛、肾脏损伤、运动能力下降等等),就可以被大大改善(下图)。

工作摘要。图片来源:Cell

更重要的是,Peter de Keizer等人发现健康细胞中很少有FOXO4蛋白的表达,这也解释了为什么这种肽可以“定点清除”衰老细胞,而不会或者很少误伤健康细胞。

不过,不要兴奋的太早,这一策略并不是完美无缺。首先,策略中的活性物质是肽,容易在消化系统中被降解,所以可能无法做成口服药。第二,衰老细胞虽然有众多问题,但是适量的衰老细胞对于一些生物学功能十分重要,比如促进伤口愈合。如果不分轻重的全部干掉,一方面有可能损伤这些功能,一方面短时间内大量的细胞凋亡也有可能会引起严重的并发症。第三,也是最重要的一点,小鼠毕竟与人类相差甚远,有太多太多“重要的医学突破”没法从小鼠移植到人类身上,这一发现的前景如何,还需要更多的实验证据来证明。

尽管有太多不确定性,但毫无疑问,Peter de Keizer等人的这项工作的确非常漂亮。加拿大蒙特利尔大学的细胞和分子生物学家Francis Rodier评价说,“这绝对是该领域的一个里程碑式的进展。这是第一次有人证明可以清除衰老细胞,并且没有任何明显的副作用。”

衰老是个非常复杂的过程,抗衰老会如此简单么?

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