P53-Mdm2轴与衰老的相关性 细胞死亡和分化

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P53-mdm2轴与衰老的相关性 细胞死亡和分化

主题

  • 老化
  • 细胞信号
  • 衰老
  • 肿瘤抑制蛋白

抽象

为了应对不同的压力信号,p53肿瘤抑制因子能够促进受损细胞的修复,存活或消除 – 这些过程与机体衰老密切相关。 尽管p53与癌症之间的联系已经确立,但p53对衰老过程的贡献尚不清楚。 描述p53如何调节不同的衰老标志,如细胞衰老,基因组不稳定性,线粒体功能障碍和改变的代谢途径将是至关重要的。 小鼠模型进一步揭示了p53网络在衰老过程中的中心性和复杂性。 虽然自然老化的小鼠与长寿和p53功能下降有关,但一些加速老化的小鼠存在慢性p53激活,其表型可以在p53缺乏时获救。 此外,p53-MDM2轴的直接调节使p53活性升高与早期衰老或延迟发作的衰老相关。 我们推测,这些小鼠中p53介导的衰老表型必须具有(1)由于MDM2失调或慢性应激或(2)转变p53结果而稳定活跃的p53。 精确定位哪些p53应激物,修饰和结果驱动衰老过程将进一步深入了解我们对人类衰老过程的理解,并可能对癌症和衰老疗法产生影响。

主要

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事实

  • 适当调节p53对正常发育和衰老过程至关重要。
  • 癌症和衰老是累积基因组变化的相同根本原因的不同表现。
  • 基因组损伤和应激差异地调节p53活性。
  • 衰老在衰老过程中起着关键作用。

打开问题

  • p53信号是老化的驱动因素还是下游效应因子?
  • 哪些压力因子和p53修饰导致衰老表型?
  • 可以逆转衰老效应,并在细胞水平恢复健康吗?
  • 我们是否需要重新考虑p53相关疗法的副作用?

衰老是由于累积的分子随时间的变化而导致的细胞恶化的逐渐过程。 在生物体水平上,衰老现象通常以外观表型为特征,例如身材缩短,寿命缩短,虚弱,皮肤异常和头发变灰。 1, 2,衰老的潜在分子机制是健康功能细胞的消耗,导致组织和器官变性。 3这种细胞更新往往归因于干细胞衰竭和细胞衰老。 细胞在端粒缩短(复制衰老)或暴露于基因组损伤时经历衰老。 4, 5不是连续分裂,衰老细胞采用更扁平的形态,表现出下降的应激反应信号,并失去稳态平衡。 随着时间的推移,生物体内衰老细胞的数量可以累积并形成衰老相关的分泌表型(SASP),从而产生可以加速衰老过程的慢性炎症微环境。 7, 8

累积的基因组损伤会产生慢性应激,可以激活应激反应途径。 p53途径是一种通过启动肿瘤抑制细胞存活过程(例如细胞周期停滞,衰老和DNA损伤修复)来努力维持基因组完整性和细胞稳态的途径(图1)。 5 p53还可以促进细胞凋亡和ferroptosis,以消除受损细胞。 p53作为无数靶基因的序列特异性转录调节因子起作用,其中一些受基础水平的p53调节,而另一些则需要增加的p53水平,最常见的是由许多内源性和外源性应激物引起的。 5最有效的p53负调节因子是MDM2。 9, 10 MDM2,一种E3泛素连接酶,能够通过三种机制下调p53活性:(1)多聚泛素化,靶向p53,用于蛋白酶体介导的降解; (2)单泛素化将p53输出细胞核; (3)直接结合p53以阻断关键靶标的反式激活。 尽管已经建立了p53-MDM2轴与衰老之间的广泛联系,但该机制尚未阐明。 在这篇综述中,我们的目标是解决p53-MDM2轴与人类衰老疾病,衰老相关途径,衰老小鼠模型和治疗意义之间的联系。

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应激水平调节交替的p53反应。 肿瘤抑制因子p53介导应激反应的存活和杀伤细胞结果。 在低应激条件下,p53将启动修复和细胞周期停滞机制,促进细胞存活。 在急性应激条件下,p53将通过细胞凋亡,衰老等方式从增殖池中消除受损细胞

衰老和长寿

对年龄相关疾病和加速衰老疾病(progeroid综合征)的研究不仅有助于我们进一步了解特定的病理,也有助于了解更广泛的衰老现象。 与细胞获得快速和不受控制的增殖适应性的癌症相比,衰老具有丧失适应性的细胞。 3, 12细胞对DNA损伤的反应通常是这两种选择之间的决定因素。 主调节因子p53决定细胞对压力的反应,并且从发育到老年时与人类疾病有关。 13人类肿瘤抑制需要野生型p53功能,具有种系p53突变导致癌症发病率增加的Li-Fraumeni患者就是证明。 14来自老年个体的细胞,如星形胶质细胞,成纤维细胞和视网膜色素上皮细胞,表达p53蛋白水平增加, 15, 16, 17,尽管直观地预期老年人群可能具有降低的p53活性,导致肿瘤发病率增加。 与此一致,具有p53多态性Arg72Pro的个体具有增加的寿命,尽管该p53具有降低的凋亡潜力。 失调的p53也与神经退行性疾病有关 – p53在阿尔茨海默病中上调,并且能够与突变亨廷顿蛋白相互作用,介导亨廷顿舞蹈病中的异常转录调节。 18, 19, 20总之,p53是否有助于或否定人类的衰老过程仍然很复杂,因为p53活性与早衰和长寿有关。

Progeroid综合征通常以早发和快速进展为特征,患者表现出加速的衰老表型和较短的寿命。 尽管早老性综合征只能部分地模拟正常衰老,但他们的研究提供了对衰老机制的深入了解。 在许多情况下,progeroid综合征是单基因的并且由DNA修复机制的缺陷驱动。 例如,异常核苷酸切除修复与脑 – 肌 – 骨 – 骨骼综合征,三分体 – 生理营养不良和Cockayne综合征有关。 22此外,非同源末端结合(NHEJ)的缺陷与Werner综合征和共济失调性毛细血管扩张有关。 仍有其他类似的甲状腺功能正常综合症如椎板切除术通过核纤层蛋白加工破坏核结构,导致慢性应激和p53通路的激活。 21, 24, 25最近,我们报道了对患有加速老化症状的患者的研究,这些患者在 MDM2 中携带纯合的抗终止突变,导致p53的异常调节。 我们的数据表明,p53-MDM2轴的功能性紊乱可能导致人类衰老表型。

模型生物的发现进一步将p53与衰老联系起来,尽管有些似乎与progeroid研究相矛盾。 例如,自然老化的小鼠在转录和蛋白质水平上经历p53功能的下降,表明它们的肿瘤抑制功能可能受损。 此外, 秀丽隐杆线虫 和 果蝇 等模型系统将野生型p53的损失与长寿和延长的寿命联系起来,并且暗示了p53在自噬和与胰岛素样生长因子/ mTOR途径等途径的串扰中的活性。 28, 29, 30, 31

p53和细胞水平的衰老

在他们具有里程碑意义的评论中,Lopez-Otin 等人。 12列举了老化的九个关键标志。 值得注意的是,p53途径是这些标志中至少三个的主要调节因子:基因组不稳定性; 线粒体功能障碍; 和细胞衰老。 p53还是调节代谢信号传导和免疫系统中涉及的途径的核心参与者,其可以有助于调节衰老机制。

基因组不稳定

随着基因组损伤随时间累积,基因组不稳定性变得更加普遍。 p53的主要功能之一是通过修复和细胞周期停滞机制来维持基因组完整性,以限制受损细胞的增殖。 这可能解释了为什么许多具有缺陷修复DNA机制的progeroid综合征表现出基因组不稳定性和随后的p53活性升高。 某些p53靶基因的激活是应激和组织依赖性的,并且将导致小鼠中差异表型的表现。 33, 34

线粒体功能障碍

线粒体是细胞能量发生器,需要通过线粒体DNA(mtDNA)修复和线粒体自噬进行定期维护,这是细胞器特异性清除损伤的线粒体。 随着生物体的老化,线粒体功能障碍增加,呼吸效率降低。 因此,校对mtDNA酶的缺陷导致小鼠的老化表型加速。 线粒体恶化也可部分归因于活性氧(ROS)的产生增加。 然而,ROS的简单升高不足以加速衰老,并且实际上与酵母和 秀丽隐杆线虫的 寿命延长有关。 38, 39, 40 p53是ROS的关键调节因子,也与线粒体调节有关。 例如,组蛋白脱乙酰酶SIRT1通过与转录共激活因子PGC- 1α 和PBC- 1β的 合作参与线粒体生物发生,但也可以负调节p53活性。 41, 42针对端粒损耗,p53能够介导PGC- 1α 和PGC1- β的 抑制,从而抑制线粒体的生物发生和功能,导致过量的ROS,这可以在反馈环路中进一步激活p53。 因此,p53可以是ROS的上游介质和下游效应子。

p53转录程序可以调节代谢和线粒体健康的不同模式可能是矛盾的,因此p53可以诱导相反的细胞结果。 在某些情况下,这涉及细胞应激的类型或程度。 p53的正常基础活性与优化线粒体呼吸和通过SCO2,TIGAR和sestrins减少ROS有关。 44, 45在轻度应激条件下,p53能够诱导抗氧化基因如sestrins, TIGAR , GLS2 , SCO2 等的表达。 然而,在急性应激时,p53可以激活促氧化物靶标以介导细胞凋亡和衰老。 由于损伤增加和转换减少导致的集体线粒体功能障碍可能会影响细胞信号传导,自噬和衰老。

与胰岛素/ IGF-1和mTOR途径的串扰进一步使p53-代谢链接复杂化。 胰岛素/ IGF-1和mTOR通路的信号传导减少与寿命有关。 48, 49 p53能够激活IGF-BP3和PTEN的表达以下调胰岛素/ IGF-1信号传导,以及TSC-2,AMPK- β1 ,sestrins和REDD1以下调mTOR信号传导。 此外,通过IRS-1的胰岛素/ IGF-1信号传导可激活PI3K / AKT,从而可激活MDM2。 MDM2能够直接结合IRS-1和IGF-1R以靶向这些底物以降解。 因此,p53和MDM2与这些代谢途径的相互作用经常依赖于背景,突出了p53在代谢调节中的复杂性。

细胞衰老

也许最常见的衰老表型是衰老,这是细胞经历稳定的,不可逆的细胞周期停滞的过程。 虽然主要由端粒磨损引发,但暴露于生理应激也会导致衰老。 两条关键途径与衰老有关:p16 INK4a / RB和p53 / p21。 p16 INK4a能够通过抑制细胞周期蛋白D-CDK4 / 6复合物来阻断细胞周期进程,从而激活Rb以抑制E2F转录效应。 p53能够直接激活 p21 54, 55, 56和 PAI-1 57来介导细胞周期停滞和衰老。 衰老细胞的积累,以及减少的健康细胞更新和减慢分裂,主要被认为是驱动衰老,而衰老细胞的清除与衰老延迟有关。 58

衰老细胞的积累经常导致染色质重组和SASP,其包括促炎趋化因子的分泌,包括细胞因子(例如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子),生长因子,基质金属蛋白酶等。 3 SASP还可导致旁分泌信号传导,进一步诱导细胞衰老,细胞外基质衰退和局部微环境的破坏。 虽然SASP衍生的炎症可以吸引免疫反应并随后清除衰老的气味,但是,61,62慢性SASP还可以通过microRNA和其他机制导致免疫逃避,这可能导致有限的清除和衰老和衰老的进一步传播表型。 63, 64

p53在免疫调节中的作用,特别是在炎症和免疫监视中,也可能加强SASP和衰老过程。 65, 66事实上,已经证明p53缺失通过积累记忆T细胞,增强细胞因子产生和有限的T细胞增殖能力来加速免疫系统的衰老。 67野生型p53可以上调Toll样受体,细胞因子和自然杀伤细胞配体(ULBP1和ULBP2)等靶点,这些靶点介导先天免疫反应,炎症和细胞凋亡。 68, 69 p53还可以诱导CCL2和DD1α的表达,分别吸引天然杀伤细胞和巨噬细胞的衰老和凋亡细胞清除。 66, 70, 71, 72此外,p53可通过激活miR-34下调PDL1表达,从而有效抑制PD1检查点。 尽管如此,尽管p53活性可以促进先天免疫系统促进细胞清除,但p53可能会促进炎症微环境,这可能有助于慢性SASP进一步推动组织恶化。 因此,p53在衰老和免疫调节中的作用可能有助于衰老过程。

老化鼠标模型

早衰模型

小鼠模型可用于理解人类生理系统,特别是因为基因组维持基因在物种间是保守的。 已经开发了几种小鼠模型来模拟progeroid综合征,包括Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)和TTD(表1)。 HGPS主要受到导致慢性核结构应力的核磁共振A加工缺陷的驱动。 Zmpste24 – / –缺乏纤维素A加工所需的蛋白酶的小鼠表现出HGPS症状,上调p53靶基因表达和过早衰老,尽管p53的基础水平保持不变。 Zmpste24 – / –衰老表型通过将小鼠杂交到p53无效背景中部分拯救,表明p53是表型的关键驱动因素。 类似地,消除 p53 或 p16 INK4A 以减少衰老可以挽救小鼠中的老化表型,所述小鼠具有分别由 Brca1 和 Bub1b 突变引起的双链断裂修复和纺锤体组装检查点的缺陷。 58, 74 Ku86 – / –具有缺陷双链断裂修复的小鼠也存在与衰老相关的特征,包括皮肤萎缩,毛囊和早期衰老。 然而,当在缺乏p53的背景中产生时, Ku80 – / –小鼠不再显示出p53依赖性的早期复制衰老,但是由于肿瘤发生率增加,小鼠确实经历了缩短的寿命。 同样,不再能拮抗TGFβ信号传导的 SnoN m / m 小鼠显示加速的衰老表型,可以通过p53缺乏部分地挽救。 相反,与p53敲除后拯救的其他加速老化模型不同,当p53丢失时,ATR-Seckel小鼠显示出加剧的表型。 78这可能是由于p53损失压倒了小鼠并伴有额外的基因组不稳定性,因为 Atr S / S 小鼠已经表现出高水平的胚胎复制应激和缩短的寿命。

专注于端粒缩短作用的小鼠模型也直接将衰老与衰老联系起来。 当端粒酶( mTR )的RNA组分被敲除时,所得的 mTR – / –小鼠具有降低的寿命,缩短的端粒长度,增加的衰老和第六代的不育。 79, 80此外, mTR – / –小鼠有更多的皮肤损伤,伤口愈合延迟和基因组不稳定性增加。 此外,晚代 mTR – / –小鼠具有更高的p53和p21诱导作用,并在某些组织中经历更广泛的细胞凋亡。 尽管端粒功能障碍,但这种表型可以通过p53缺失来挽救。 然而,另一种以端粒功能障碍为特征的小鼠模型表明条件性p53缺失不能挽救衰老表型,而是抑制染色体不稳定干细胞的消耗。 82在光谱的另一端,端粒酶逆转录酶( TERT )在过表达p53 / p16 INK4A 6 / p19 ARF的小鼠中的组成型表达提高了适应性并延缓了衰老。 总而言之,这些小鼠模型表明p53在衰老中具有一些相互矛盾的作用,并且与背景有关。

Mdm2-p53小鼠模型

直接操作p53轴的小鼠模型也提供了p53与衰老如何联系的见解(表2)。 越来越多的证据表明,p53水平的简单升高不足以驱动小鼠加速衰老表型。 通过引入多种野生型p53转基因来表达“超级p53”的小鼠具有高度抗癌性,但不显示早期衰老的迹象。 此外,’超级ARF /超级p53’小鼠表现出延迟发作的衰老。 85 Mdm2 puro /Δ7-12 小鼠通过Cre介导的 Mdm2 消融调节p53水平。 尽管表现出70%的野生型MDM2蛋白消融,但来自 Mdm2 puro /Δ7-12 小鼠的细胞表达正常的基础p53蛋白水平,尽管它们提高了p53活性,这与肿瘤抗性增加有关。 尽管这些 Mdm2 puro /Δ7-12 小鼠的体积,放射敏感性和显示造血缺陷约小15%,但小鼠不会过早衰老。 综合起来,这些研究表明,总p53水平并不直接导致衰老表型,而p53的特定功能可能是影响因素。 此外,具有遗传改变的小鼠改变了p53依赖性细胞结果的平衡(衰老,细胞凋亡,细胞凋亡等),似乎也显示出加速的衰老表型。 因此,我们提出两个因素对驱动p53依赖性衰老表型至关重要:(1)异常的p53调节导致p53稳定性增加; 或(2)转移p53依赖的细胞结果(图2)。

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p53介导的加速衰老需要稳定的p53或不同的p53结果。 关于p53调节如何与小鼠模型中的衰老相关联的推测。 当p53被适当调节时,它会导致小鼠的正常衰老表型。 然而,由于通过缺失或修饰p53的N末端(与Mdm2的主要相互作用位点)的异常调节导致的组成型p53活性导致加速的衰老表型。 具有双链断裂修复缺陷的小鼠和显示慢性核结构应激的HGPS小鼠模型导致慢性p53活化并加速衰老表型。 工程小鼠缺乏整个p53结果谱,但可以促进不同的结果(细胞凋亡,细胞凋亡和衰老)也显示出加速的衰老表型。 这个数字改编自Serrano和Blasco 130

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具有异常p53调节的小鼠模型

两项研究的特点是小鼠具有野生型p53的一个功能性拷贝和一个N末端截短的p53显示出加速的衰老表型。 87, 88 p53改变的位点是显而易见的,因为p53的N末端与MDM2具有主要相互作用位点,表明MDM2不能在这些小鼠中适当地调节p53。 Donehower组产生的小鼠( p53 + / m )具有杂合的p53突变,其缺失p53的前六个外显子,导致p53过度活跃。 虽然基础p53蛋白水平至少在 p53 + / m 和 p53 + / + 肾细胞中相似,但这些 p53 + / m 小鼠的p53反应增强。 p53 + / m 小鼠对癌症也具有高度抗性,散发性肿瘤形成率为6%,而 p53 + / + 小鼠为45%。 最值得注意的是, p53 + / m 小鼠表现出意想不到的加速衰老表型,伴有骨骼缺陷和器官萎缩。 一项随访研究表明,m等位基因产生的p53蛋白能够在基础条件下与野生型p53相互作用,稳定并促进其定位。 来自Scrable组的第二个衰老小鼠模型(p44TG)表明,在全长p53存在下过表达天然存在的p53同种型p44也会导致加速衰老表型。 p44蛋白缺乏p53的N-末端反式激活结构域,因为翻译是从p53中的密码子41开始的。 有趣的是,来自 p53 + / m 和p44 TG小鼠的MEF表达正常的p53蛋白水平,但具有组成型活性的p53,可能源于由于N末端截短导致的MDM2对p53的异常调节。 关于p44小鼠的衰老表型的重要线索源自这些小鼠具有失调的胰岛素/胰岛素样生长因子信号传导的发现。 具体地,来自这些小鼠的细胞显示出一些p53靶标( p21,MDM2和IGFBP-3 )的表达增加 , 而其他(GADD45和IGF-1-R)相对减少。 这些观察结果表明,具有一个N末端截短的p53等位基因的小鼠连同一个全长p53等位基因显示出改变,但在其细胞中没有全面升高的p53活性。

在某些情况下,p53的修饰位点的粗略缺失和错义突变也可能使小鼠易于过早衰老。 关键残基(S15,T18和S20)的p53的N末端的磷酸化破坏了MDM2-p53的相互作用,并且还可以导致p53的异常调节。 具有磷酸化 – 模拟人T18和S20突变(小鼠:分别为T21和S23)的 p53 TSD / – 小鼠表明该区域对小鼠发育至关重要。 虽然纯合子p53 T21D / S23D小鼠( p53 TSD / TSD )小鼠是胚胎致死的,但是 p53 TSD / – 敲入小鼠在6周龄时出生并死亡,表现出加速的衰老表型。 在这些杂合小鼠中观察到组成型p53激活,造血变性,睾丸萎缩和成体干细胞耗竭。 消除p53靶标 Puma 能够拯救 p53 TSD / –小鼠中的节段性progeroid表型,表明这些小鼠的衰老表型主要通过成体干细胞库的p53依赖性细胞凋亡介导。

MDM2的直接操作为理解p53途径与衰老的连接增加了额外的复杂层(图3)。 从MDM2的抑制性持有中完全释放p​​53导致大量细胞凋亡和发育缺陷。 MDM2敲除( Mdm2 – / – )小鼠是胚胎致死的,除非在p53无效背景中产生,表明MDM2的p53调节对于发育是必需的。 94, 95一致地,表达消除E3连接酶活性的关键MDM2 RING结构域突变( Mdm2 C462A )的工程化小鼠显示早期胚胎致死表型,除非存在于p53-无效背景中。 然而,在条件性小鼠模型中,表皮中 Mdm2的 缺失诱导了p53介导的衰老并加速了皮肤中的老化表型,包括降低的伤口愈合能力和皮肤变薄。 值得注意的是,表皮中p53的激活不会导致促凋亡基因的上调,而只会导致衰老的目标。 由于几种其他组织中 Mdm2的 条件性丧失导致细胞死亡, 98, 99组织特异性差异可能是观察到的衰老结果的原因。

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Mdm2-p53平衡是正常发育所必需的。 MDM2对p53的适当调节(平衡)是正常衰老所必需的。 异常调节可导致致瘤性,加速衰老或致死表型。 图取自Poyurovsky和Prives 131

具有不同p53结果的小鼠模型

激活p53下游靶标的特定程序以改变p53依赖性结果的平衡可以表现出不同的表型。 实际上,观察到的 p53 TSD / – 加速老化表型依赖于细胞凋亡。 然而,改变p53的转录程序可能会产生意想不到的影响。 缺乏 Mdm2 p2启动子( Mdm2 P2 / P2 )的工程化纯合小鼠(其消除 Mdm2 作为p53转录靶标)正常老化,表明p53对 Mdm2 的完全激活不是衰老所必需的。 然而,从含有新霉素盒和部分内含子3缺失的突变体P2启动子偶然产生的纯合 Mdm2 PND / PND 小鼠显示出某些与衰老相关的特征,包括较短的寿命,皮肤色素沉着过度和造血缺陷。 33, 100有趣的是, Puma 缺乏挽救了一些生殖缺陷,但 p21 缺失并未挽救任何与衰老相关的异常,表明凋亡途径也可能是造成这种特殊表型的原因。

转移p53依赖性反应远离细胞凋亡也可导致加速衰老。 具有S18A突变( p53 S18A )的敲除小鼠p53小鼠去除了Puma介导的细胞凋亡所必需的ATM磷酸化位点,具有高的癌症发病率。 令人惊讶的是,来自该研究的非肿瘤小鼠呈现出加速衰老迹象。 来自非肿瘤携带的 p53 S18A 小鼠的细胞具有减少的细胞凋亡反应并且过早衰老。 101推测,小鼠的表观遗传变异可能导致所见的差异。 与 p53 S18A 小鼠相似, p53 S18A / S23A 小鼠也具有抗凋亡作用,因此具有高致瘤性。 102然而,在另一个模型中, p53 S18A / S23A 背景可以挽救 XRCC4 – / –小鼠的致死率,并且交叉小鼠( Xrcc4 – / – ; p53 S18A / S23A )显示出加速的衰老表型。 102 XRCC4是一种蛋白质,参与稳定NHEJ途径中的关键连接酶,修复双链断裂。 XRCC4敲除小鼠是胚胎致死的,除非通过p53的共同结合敲除来拯救。 这些模型表明p53的凋亡功能不是基因组不稳定性驱动的衰老表型所必需的。 最近的证据表明 Xrcc4 – / –致死率也可以在小鼠的 p53 3KR / 3KR 背景中拯救( Xrcc4 – / – ; p53 3KR / 3KR ),这进一步支持了这一观点。 104 p53 3KR是一种乙酰化缺陷型突变体,不能诱导细胞周期停滞,衰老和凋亡,但仍可能发生铁蛋白沉积症,这是一种由脂质过氧化引起的铁依赖性细胞死亡形式。 105作者推测,高水平的ferroptosis可能是衰老过程的一个促成因素。

总之,这些p53小鼠模型暗示了p53在加速衰老过程中的重要作用。 然而,如前所述,简单过量的p53是不够的,可能是因为MDM2-p53电路是完整的。 相反,p53稳定性可能是这些小鼠寿命的关键因素(图4)。 我们推测,对于p53介导的衰老,p53必须(1)由于MDM2失调或慢性应激而稳定活跃或(2)改变其转录程序的平衡以促进特定结果。 这些依赖于压力和修饰的反应必须随组织类型而变化,并且可以解释可变加速老化异常。 还有一些相互矛盾的证据表明细胞凋亡与衰老表型有关。 尽管干祖细胞的消耗可能是一个驱动因素,但必须仔细考虑实验环境以进一步了解程序性细胞死亡在衰老中的作用。 最后,我们建议在分析这些小鼠模型时,缺乏应激源的暴露是另一个需要考虑的因素。 具体而言,生活在实验室条件下的小鼠不会暴露于日常生理应激,例如紫外线辐射。 超级p53和超级ARF / p53小鼠具有增强的DNA损伤反应,如果长期刺激,可以推测性地导致与衰老相关的表型改变。

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寿命和癌症抗性与p53稳定性有关。 提出寿命与癌症抵抗之间关系的模型及其与p53蛋白稳定性的关系。 由于缺失一个或两个 TP53 等位基因而具有低p53或无p53的小鼠易患肿瘤并且由于癌症而缩短了寿命。 具有正常p53水平或稳定性的小鼠具有正常的寿命,而超级p53 /超级ARF小鼠具有延迟发作的衰老。 p53稳定性增加的小鼠可导致过度激活和加速衰老表型(寿命下降),但抗癌能力更强。 最后,由于Mdm2或MdmX缺失而具有可能的超稳定p53的小鼠导致胚胎致死表型。 虚线是指由于胚胎致死性而无法评估癌症抗性。 就小鼠的实际寿命和抗性而言,寿命和癌症抗性曲线是图解的而不是定量的。

治疗意义

癌症治疗的副作用?

MDM2-p53轴为癌症治疗提供了一个有吸引力的靶点,特别是那些希望恢复野生型p53功能的靶癌症。 9钉合肽,小分子抑制剂和p53疫苗都经过临床试验,以测试靶向该途径的功效。 诸如Nutlin-3和RITA的化合物通过破坏MDM2-p53相互作用激活p53,并且在一些情况下可以诱导p53介导的细胞周期停滞和衰老

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