原癌基因Ras诱导的衰老与逃逸衰老机制的研究进展

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郭雨声, 张如意, 贾舒婷, 罗瑛 摘要:

体内和细胞内由癌基因诱导的衰老(oncogene-induced senescence, OIS)是一种重要的癌症抑制机制.原癌基因Ras是人类癌症中最易突变的癌基因之一, 尽管有OIS的存在, 但是Ras诱导的恶性转化还是时有发生, 这提示Ras基因可能存在着能够逃逸衰老的机制.本文以Ras的信号通路为线索, 着重阐述和总结了Ras是如何激活一些OIS过程中的关键分子从而诱导衰老的, 并且描述了几种Ras通过抑制OIS的关键因子从而逃逸衰老的机制.关键词: Ras     p53     Rb     OIS     MAPK     原癌基因诱导的衰老   

导致细胞衰老的方式主要有两种,复制型衰老和癌基因诱导衰老.通常人们所说的细胞衰老是由复制型衰老(replicative senescence)引起的.所谓复制型衰老,就是体外培养的细胞经过有限次的分裂后,渐渐失去分裂能力,直到形成无法逆转的细胞周期阻滞的过程[1].然而,癌基因诱导的衰老(oncogene-induced senescence,OIS)却与复制型衰老有所不同,它能够诱导年轻细胞提前衰老.OIS最早由Serrano等[2]发现原癌基因Ras(rat sarcoma viral oncogene homolog)的激活会引起野生型细胞的异常增生,随后出现不可逆转的生长阻滞现象,并且其表型同复制型的衰老相似,因此,将这种由癌基因诱导的早衰称为癌基因诱导的衰老OIS.长期以来的研究表明,OIS是一种肿瘤抑制机制,它能够在体外细胞培养时抑制癌基因的转化,且必须有额外的突变产生才能使癌基因激活的细胞逃逸衰老[3],它存在于多种人类肿瘤和小鼠癌症模型中,并且能够作为天然屏障阻止活体向着癌症发展[4]

随着近年来研究的进展,调控OIS的信号通路以及诱导OIS产生的分子机制逐渐被揭示[4].大多数的OIS都会通过某种途径引发p53的表达,比如癌基因信号的过度激活会带来复制压力,引起DNA损伤[56],随后,DNA损伤信号被p53接受,p53会转录激活p21WAF1或者增强p16Ink4a的表达,并激活视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma,Rb)使细胞周期停滞并产生衰老的表型[2].此外,活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生同样是OIS过程中的关键因素.癌基因可以通过ROS的产生来诱导DNA损伤,从而产生衰老的表型[7],如一项研究表明Ras可以调控Nox1(NADPH Oxidase 1)和Nox4(NADPH Oxidase 4)并产生ROS,敲除Nox1和Nox4会降低ROS的水平并使DNA损伤应激反应消失[8].此外,ROS还会通过氧化失活PTP1B(protein tyrosine phosphatase 1B),使得AGO2(argonaute 2)过磷酸化,并使沉默p21WAF1的miRNA失活,从而诱导衰老[9].值得一提的是,OIS的诱导经常伴随着衰老相关的异染色质灶(senescence-associated heterochromatic foci,SAHFs)的生成,SAHFs可以招募Rb和异染色质蛋白来沉默E2F(E2F transcription factor)靶基因的表达[10].这种SAHF的形成带来的染色质的改变被认为是OIS不可逆转的原因之一.需要注意的是,OIS同复制型衰老一样都会产生衰老相关的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP),即衰老细胞会表达以及分泌炎症细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶等[11].SASP以一种细胞自主进行的方式来起始并维持着衰老[1214], 并且其中一些SASP信号还能激活活体内的免疫系统来清除衰老细胞[1516].一些SASP因子的表达和NF-κB[17]以及CCAAT增强子结合蛋白β(CCAAT/ enhancer binding protein beta,C/EBPβ)有关[121318](图 1).

Fig. 1 Basic mechanism of OIS图 1 OIS发生的基本机制通常,原癌基因的激活会导致增殖异常或者产生大量的ROS,从而引发DNA损伤应激,还会形成SAHF的前体,从而激活p53/Rb,使得细胞进入生长阻滞状态.此外,原癌基因过度激活后会在翻译后水平上受到负反馈调节的抑制,被抑制的癌基因信号也会使细胞进入生长阻滞状态.当p53/Rb的信号持续维持时,细胞会逐渐形成SAHF并沉默E2F及其靶基因,使得细胞进入无法逆转的衰老状态,并通过SASP表型的形成维持衰老的状态.
图选项 

在OIS的研究中,原癌基因Ras的OIS一直是其中的热点.Ras家族是一类编码小GDP结合蛋白的原癌基因,它能够转导受体酪氨酸激酶接受的有丝分裂信号,通过激活其下游通路,推进细胞周期的进展,引起细胞增殖等生物学效应.正常情况下,Ras蛋白的活性受到鸟苷转化因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF)和GTP酶激活蛋白(GTPase-activating protein,GAP)的调控,使Ras蛋白在其GTP活化态和GDP失活态之间相互转化[19].然而,Ras蛋白突变(通常为单个氨基酸的取代突变,如G12、G13、Q61等)往往能够阻止Ras-GTP向Ras-GDP的转化[2021],从而使Ras持续性激活下游的信号通路,引起细胞的增殖失控等一系列生物学效应,引起恶性转化的过程.Ras家族成员包括K-,N-,H-Ras,有近1/3的人类癌症中含有Ras的持续性激活突变[22].尽管体内存在OIS这种保护机制,但Ras激活突变的恶性肿瘤仍然时有发生,这说明Ras必然有着可以逃逸衰老的机制.了解原癌基因Ras通过何种机制诱导衰老的产生,为我们提供了Ras逃逸衰老可能机制的相关思路,也为研究其他癌基因衰老和衰老逃逸的机制提供了思路.本文将从Ras依赖p53和不依赖p53这两种途径来阐释近年来Ras诱导衰老的研究进展,以及近期研究中发现的几种可能逃逸OIS的方式.1 Ras通过下游通路激活p53从而诱导衰老

p53被称作基因组的“守卫者”,原因就在于它能够应激各种压力信号,如辐射、DNA损伤、营养失调、热休克等,并通过其下游的通路,将受到损伤的细胞进行DNA修复,并诱导不能进行修复的细胞进入细胞凋亡或者周期阻滞,从而维持了基因组的稳定,抑制肿瘤的发生发展[23].p14/p19Arf(人类为p14,小鼠中为p19)可以抑制p53的负调节因子MDM2(MDM2 proto-oncogene,E3 ubiquitin protein ligase)从而稳定p53[24],因此Arf也是十分重要的抑癌基因,在各种人类肿瘤中经常沉默或者缺失.对原癌基因Ras来说,Ras-Raf-MEK-ERK信号通路以及Ras-p38MAPK通路激活Arf或者直接激活p53是其引发OIS的主要方式.1.1 Ras通过Raf-MEK-ERK诱导OIS的产生

Ras-Raf-MEK-ERK信号作为原癌基因Ras激活后细胞获得增殖信号的主要途径[25],在Ras诱导的OIS中占有十分重要的地位.研究表明,MEK(ERK activator kinase)/ERK(extracellular signal-regulated kinase)通路的持续异常激活对于维持Ras诱导的细胞衰老是十分重要的[26],这暗示MEK/ERK可能是一种自动防故障机制,能够感受原癌基因Ras激活带来的异常细胞增殖信号,从而在引起细胞增殖和衰老的效应上做出改变.

为了研究MEK/ERK在引起细胞增殖和衰老效应上转变的机制,以及ERK的两种高度同源分型ERK1和ERK2在诱导衰老过程中的不同作用,Shin等[27]发现,敲低ERK2而不是ERK1能使表达H-RasV12的小鼠MEF(mouse embryo fibroblast)细胞逃逸衰老,并在转录和翻译两种水平上引起两种关键的衰老诱导因子p19Arf和p16Ink4a表达水平的降低,也会引起关键的肿瘤抑制因子p53和pRb的激活减少.从结果上而言,ERK2的敲低使Ras通过p16Ink4a引起的细胞衰老过程被解除.由以上研究结果不难看出,在Ras-Raf-MEk-ERK信号通路中,ERK2对于衰老信号的激活和控制是至关重要的,这也暗示ERK1有可能着重控制Ras激活细胞增殖的信号,而ERK2主要作为一种防故障机制在调节Ras诱导的细胞衰老.1.2 Ras通过p38MAPK通路诱导OIS的产生

尽管MEK-ERK通路一直是OIS过程中的研究热点,近年来,p38MAPK(mitogen-activated protein kinase P38)通路在Ras的OIS过程中起到的作用越来越被研究人员所重视.早期研究表明,由活化的H-RasV12或者Raf-1会在人类和小鼠的成纤维细胞中激活p38的上游MKK3/6(MAPK kinase3/6),并且突变的MKK3/6所导致的p38持续激活会引起衰老[28],但是当使用p38抑制剂SB203580或者使用shRNA敲低p38表达时,会使Ras诱导的衰老表型有所恢复[2930],这项研究提示了p38在Ras诱导衰老过程中的重要作用.随着研究的深入,p38蛋白的各个亚型以及p38的下游PRAK(P38-Regulated/Activated protein kinase)在Ras诱导衰老过程中的重要作用逐渐被揭示,并且对于p38,PRAK翻译后修饰对OIS的影响有了初步的了解.

哺乳动物基因组主要编码4种p38的亚型蛋白,分别为p38α、p38β、p38γ、p38δ.Kwong等[2930]通过多年研究发现,这些不同的p38蛋白亚型在Ras的OIS过程中起着不同的作用[2930].p38α、p38γ、p38δ与Ras诱导的衰老有关,而p38β则没有此效应.更进一步的研究发现,p38α、p38γ和p38δ似乎通过不同的机制来调节OIS的过程.在细胞水平的研究中,p38γ可以直接磷酸化p53的Ser33位点,随后提高p53的转录活性并且提高了p21WAF1在细胞中的表达水平,而沉默p38γ的表达会极大地降低p53的转录活性.p38α蛋白虽然不参与Ras诱导的p53激活所引起的细胞衰老,但是它对于Ras诱导的另一个关键衰老效应器p16Ink4a的表达至关重要[29].另一项研究表明,p38(具体蛋白分型未知)可以磷酸化并稳定HBP1(high mobility group box-containing protein 1)引起p16Ink4a的表达升高[31],并且在Ras诱导衰老的过程中HBP1可以直接结合于p16Ink4a的启动子上并上调p16Ink4a的转录水平[32].结合上文p38α对于p16Ink4a表达的诱导,我们猜测p38α能够特异性地磷酸化HBP1并诱导p16Ink4a的产生,这需要进一步的研究验证.最后,p38δ虽然也参与Ras的OIS过程,但目前的研究还没有找到其与p53、p16Ink4a的直接联系.有趣的是,p38δ的shRNA会大大降低Ras诱导的检查点激酶CHK1/2(checkpoint kinase1/2)的磷酸化水平,提示p38δ与Ras诱导的DNA损伤应激之间应当有所关联[30]

在p38的下游蛋白中,p38激活/调节的蛋白激酶PRAK在Ras的OIS过程中十分重要.在小鼠中,PRAK的缺陷会使DMBA(dimethoxy benzaldehyde)诱导的Ras激活产生皮肤乳头状瘤的衰老现象得到缓解[33].进一步的研究发现,在Ras-p38信号通路中,PRAK可以被激活并且直接磷酸化p53的Ser37位点,还可以通过某种未知的途径抑制转录因子E2F的释放来造成周期阻滞的效果[33].此外,Zheng等[34]发现乙酰转移酶家族蛋白Tip60(HIV-1 tat interactive protein,60 ku)与p38、PRAK的翻译后修饰以及参与Ras诱导的细胞衰老相关.更加深入的研究发现,p38在被Ras激活之后会通过磷酸化Tip60的Thr158位点激活其乙酰转移酶的活性,随后Tip60和PRAK发生相互作用,乙酰化PRAK的Lys364位点并且提高PRAK的激酶活性[34]2 Ras可以通过非依赖p53的途径产生OIS

尽管Ras的OIS主要是通过其下游的MAPK信号通路引起p53的激活从而产生细胞衰老,但有时候Ras会通过其他途径来诱导细胞衰老的产生,如上文中提到的Ras激活p16Ink4a从而引起OIS就是其中的一种.归根结底,这种诱导衰老的方式与Ras-MAPK-p53通路有着千丝万缕的密切关联.然而,近期研究表明,Ras可能存在新型的与上述通路关联较小的诱导衰老方式,我们将其归纳为非依赖p53途径产生的OIS.2.1 Ras通过C/EBPβ相关途径产生OIS

Ras非依赖p53途径产生OIS的方式,主要与转录因子CCAAT/Enhancer结合蛋白β(C/EBPβ)相关.早在2008年,Kuilman等[12]发现,OIS的产生总是伴随着炎症因子转录组的激活,并且衰老细胞会以旁分泌的方式释放出炎症因子IL-6(Interleukin 6).IL-6的敲除会废除炎症因子的信号网络并且使OIS的细胞失去维持衰老表型的能力.进一步的研究发现,IL-6在OIS过程中的表达是受到C/EBPβ调控的,并且IL-6能够和C/EBPβ协同,进一步放大炎症因子的信号.随后,人们又发现C/EBPβ的不同蛋白分型会在OIS的过程中作用不同.Atwood和Sealy[35]发现,能够上调IL-6的主要C/EBPβ亚型是C/EBPβl,并且如果在初级细胞中过表达H-RasV12,细胞会出现衰老的表型,但是在永生化的MCF10A细胞中过表达H-RasV12,细胞会发生转化并且伴随着C/EBPβ的降解.这两项研究都在暗示C/EBPβ在Ras的OIS过程中的重要作用.

近年来,研究人员发现一条Arf-Egr-C/EBPβ通路与Ras诱导的衰老相关.Salotti等[36]发现,在缺失Arf的永生化的细胞系NIH3T3细胞中,表达H-RasV12后会引起C/EBPβ的下调,并且细胞会进行转化而不会发生OIS过程.在这种细胞(3T3Ras)中重新表达Arf会恢复C/EBPβ的表达水平.进一步的研究发现,血清诱导的早期生长应激蛋白Egr(early growth response)家族的成员同样会在3T3Ras中的表达有所下调,并且Egr的亚型蛋白Egr1/2/3会识别C/EBPβ启动子上的不同位点,并在血清刺激后与这些位点产生短暂的相互作用并调控诱导C/EBPβ转录和产生.更加有趣的是,Ras在p19Arf-/-的MEF细胞中表达既能降低Egr蛋白的表达水平,又减少了其与C/EBPβ启动子结合的活性,使得C/EBPβ的表达水平下调,从而不能产生OIS,但是在WT的MEF细胞中并没有发生该现象[36].以上的研究说明,Arf的存在对于Egr诱导C/EBPβ表达进而诱导OIS至关重要.当Arf缺失或者沉默时,这种诱导OIS的途径便不复存在,从而使得Ras可以对细胞进行转化作用.以目前的研究现状来看,Arf-Egr-C/EBPβ诱导产生OIS的途径,与Arf抑制MDM2从而稳定p53的研究结论有着较大的区别,并且还没有发现其中的直接关联.2.2 Ras通过ROS-PKD1-炎症因子通路形成SASP维持衰老表型

在前言中,我们曾经提到了ROS对于Ras诱导衰老的作用.ROS的下游信号十分复杂,人们对于其在OIS过程中的具体作用所知甚少.主流观点认为,ROS通常通过DNA损伤激活p53从而参与到Ras的OIS过程中,然而,一项最新的研究表明,ROS同样有着p53非依赖的途径参与到Ras的OIS过程中.Wang等[37]发现,Ras的OIS过程会激活PKD1(protein kinase D1),活化的PKD1通过调节NF-κB的活性诱导炎症因子IL-6、IL-8的产生,这一过程与SASP的形成密切相关.进一步的研究表明,Ras是通过ROS-PKCδ(protein kinase Cδ)通路来激活PKD1的.上述研究展示了ROS在Ras诱导衰老过程中作用的新机制,并暗示通过ROS的非依赖p53的途径入手进行OIS研究可能会有更多的新发现.3 Ras激活的细胞逃逸衰老的方式简介

尽管细胞内有着OIS这样的抑制肿瘤的天然防御屏障的存在,一些细胞仍然能够完成恶性转化过程,导致肿瘤时有发生.提示在肿瘤细胞形成和发展过程中,原癌基因可以通过抑制诱发OIS的关键因子,如p53、Arf、Rb等,来使细胞逃逸OIS的过程.下文介绍几种Ras激活的细胞逃逸衰老的方式.3.1 K-Ras通过抑制p53的活性逃逸衰老

在野生型的p53具有活性的情况下,Ras的激活并不能够诱导细胞的转化过程[238].但是在人类癌症组织和细胞系中,K-Ras常常能够同野生型的p53共存[3940],甚至在小鼠模型中,生理水平上的K-Ras表达在完整的p53系统存在的情况下依然能够引起腺癌的发生[41].这些现象暗示K-Ras与其他Ras分型(N-,H-Ras)相比具有独特的功能.然而,三种Ras的分型在激活MAPK-信号通路或者促进细胞转化的能力上并没有太大区别[42],这说明K-Ras可能是通过一些尚未明确的通路来抑制p53完成细胞转化过程.

Lee等[43]通过研究发现,突变K-Ras通过诱导ATR(ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related)的产生来稳定转录抑制剂Snail,Snail可以和p53结合从而降低p53表达,使p53失去功能.但是Snail的这种功能目前来看是通过一种转录非依赖的机制实现的.随后Lee等还对能够抑制Snail-p53结合的抑制剂进行了筛选,并找出了槲皮素(quercetin)等3种化合物.当使用Snail-p53结合的抑制剂时,p53的表达水平和转录活性都有明显的上升[43].这一研究结果在一定程度上解释了为什么在一些癌症中突变的K-Ras可以同野生型的p53共存,并且Snail-p53的结合可能作为治疗此种类型癌症的一个新型靶点去研究.

当前研究的主流观点认为,Ras有3条主要的下游信号通路,分别是Ras-Raf-MAPK信号通路、Ras-PI3K-AKT通路和Ras-Ral(ras related GTP binding protein)信号通路.在这3条通路中,Ras-PI3K-AKT通路对有Ras的OIS有抑制作用[44],Ras-Raf-MAPK通路是Ras产生OIS的主要通路,然而对于Ras-Ral信号通路在OIS中的作用所知甚少.那么突变的K-Ras抑制p53的功能是否有可能通过Ras-Ral通路来执行呢?Tecleab等[45]研究发现,在同时含有突变的K-Ras和野生型p53的人类癌症细胞中,K-Ras和RalB(在一小部分细胞中是RalA)的表达对于维持p53蛋白处于较低水平是必需的.并且RalB(某些情况下是RalA)对于突变的K-Ras引起的转化以及对p53功能的抑制都具有十分重要的作用.然而,对于RalB抑制p53功能的具体机制仍然有很多疑问,需要进一步的研究解决.3.2 Ras通过失活C/EBPβ逃逸衰老

Ras除了通过抑制p53的功能和表达来逃逸衰老,使C/EBPβ失活也是一种很有可能存在的Ras逃逸衰老的方式.在上文2.1中已经提到过C/EBPβ与炎症因子和Arf-Egr-C/EBPβ与OIS之间密切相关,并且有证据表明,在小鼠的MEF细胞和人类的成纤维细胞中H-RasV12的表达会引起C/EBPβ的上调并引起衰老,而在经过Ras转化的NIH 3T3细胞中H-RasV12的表达会在蛋白质和mRNA水平上下调C/EBPβ[46],并且在人类乳腺上皮系MCF10A中引入RasV12的表达时,也会引起C/EBPβ1的降解[35].这些结果暗示下调蛋白质水平或者抑制C/EBPβ的功能也是一种可能的Ras逃逸OIS的方式.4 讨论与展望

Ras作为在人类癌症中最常突变的原癌基因之一,自从被发现以来,一直是研究热点.多年来的研究证据表明,OIS是一种重要的肿瘤抑制机制,它能够在活体中恶性转化的起始阶段抑制肿瘤进展的发生[4].在大多数的OIS过程中,癌基因的信号会最终通过p53/p21WAF1或是p16Ink4a来诱导细胞的衰老.在本文中,我们详细介绍了Ras通过Ras-Raf-MEK-ERK通路以及Ras-p38MAPK通路激活p53(有时候也激活p16Ink4a)来诱导衰老的分子机制.当然,Ras激活p53的新效应分子也不断被发现,如Ras会诱导NORE1A(也称RASSF5,Ras association RalGDS/AF-6 domain family member 5)和HIPK2(homeodomain interacting protein kinase 2)复合体的产生,通过减少p53的磷酸化并增加p53的乙酰化来放大p53促衰老的功能,并抑制p53促凋亡的功能[47].同时,p53/p16Ink4a并不是Ras诱导衰老永恒不变的途径.Ras通过C/EBPβ-炎症因子[12]、Arf-Egr-C/EBPβ途径也可以引起OIS的产生[36](图 2).值得注意的是,仅仅激活这些衰老的效应分子有时候并不足以引起不可逆转的衰老表型,这些衰老表型的维持可能需要一些额外的机制,如DNA损伤应激反应[57]、衰老相关的异染色质灶(SAHF)所引起的染色质的重塑[1011]、衰老相关的分泌表型(SASP)[1014]等机制都与不可逆转的周期阻滞以及OIS表型的维持相关联.从以上研究结论中不难发现,OIS并非是一个简单的、线性的过程,而是一种十分复杂的信号网络,并且非常依赖于所处的环境.利用不同的细胞系进行研究时,得到的结果也大为不同.尽管如此,逐步揭示Ras诱导OIS的分子机制,有助于人们更加深入地理解这一肿瘤抑制途径的本质,并且在研究过程中,可能会发现一些新型的靶点并且为相关癌症的治疗提供便利.例如,Schick等[48]通过使用MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)与放疗结合的方式,发现曲美替尼可以通过G1期阻滞以及诱导衰老的方式,来增强含有Ras或者BRAF突变的黑色素瘤细胞放疗的敏感性.这一研究成果对于癌基因诱导的衰老在临床治疗上的应用提高了新的思路.

Fig. 2 Pathway of oncogene Ras induced cell senescence图 2 原癌基因Ras诱导的OIS通路原癌基因Ras主要通过下游的Raf-MEK-ERK通路以及Ras-p38MAPK通路激活p53(有时候也激活p16Ink4a)来诱导衰老.其中,p38蛋白的不同亚型通过磷酸化并激活下游信号分子(HBP1、PRAK、p53)来诱导衰老.另外,Ras通过C/EBPβ-炎症因子、Arf-Egr-C/EBPβ途径也可以引起OIS的产生.需要注意的是,Ras-ROS同样是诱导衰老产生的重要途径.由于p38δ引起的DNA损伤应激与p53的关系未知,故将其同ROS引起的DNA损伤应激区分标注.
图选项 

在基因组较为完整的细胞系中,Ras的表达会引起OIS进而阻止Ras对细胞的转化过程.然而,Ras也存在一些方式可以逃逸(bypass)衰老,从而发生恶性转化和肿瘤生成的过程.从理论上讲逃逸衰老过程中一些引发OIS的分子需要被抑制,如p53/p16Ink4a、C/EBPβ等.一些文章中阐述了几种可能的Ras激活细胞逃逸衰老的方式,其中有p53相关的衰老逃逸方式,如Ras通过Snail与p53结合并抑制p53的活性[43],Ras通过下游的Ral信号通路来抑制p53来逃逸衰老[45].也有与p53没有密切关联而与C/EBPβ的降解相关的克服衰老表型的机制[3536].尽管如此,以上大部分逃逸衰老的研究成果都与K-Ras的突变相关,而Ras蛋白的另外2种亚型N-,H-Ras逃逸衰老的相关机制研究较少.这暗示,虽然3种Ras的亚型蛋白在激活其MAPK等下游信号的强度上差别不明显[42],但是在对细胞进行恶性转化的过程中,所起的作用以及所需要的细胞环境还是有差别的.这说明逃逸衰老也是一个依赖于细胞遗传背景以及原癌基因类型的机制.

需要指出的是,除了本文描述的几种途径之外,Ras还有其他方式可以诱导OIS的产生以及逃逸衰老.例如,有文献报道,PPARβ/δ(peroxisome proliferator-activated receptor-β/δ)也与H-Ras诱导的OIS相关[4950].再比如,研究发现BRG1(BRM/ SWI2-related gene)对于Ras的OIS过程中SAHF的产生和衰老表型的维持是必需的[51].通过本文的描述,我们不难看出,癌基因逃逸衰老的方式和引发OIS的机制息息相关,甚至有可能是同一条通路的激活和抑制所产生的.通过研究转化细胞逃逸OIS的方式,不仅能够从相反的层面上让我们对OIS的过程有更加深入的理解,而且有助于新型癌症治疗方法的产生.设想,如果我们能够重新抑制癌细胞逃逸OIS的机制,是否意味着癌细胞会重新被生长抑制从而获得衰老的表型?诚然,不论是Ras的OIS机制,还是Ras激活细胞逃逸衰老的机制,目前还有很多空白处未能填补,例如上文提到的p38δ与DNA损伤应激是否与p53有所联系,RalB是否通过某种途径与Snail产生关联从而抑制p53等.而填补这些空缺可能会极大地丰富人们对于癌症发生以及天然抑制肿瘤机制的认识,也能够为Ras突变肿瘤的治疗提供更多的靶点.

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