姜黄素治疗泌尿生殖系统癌症的作用机制研究进展

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韩伟1, 雷勇胜2摘要: 姜黄素是姜黄的主要活性成分,应用于各种疾病领域。研究表明,姜黄素对多个系统相关癌症都具有保护效应。其分子作用机制是通过抑制多个水平细胞的信号传导途径实现的。姜黄素通过与目标分子形成黏合物直接或间接地抑制其细胞的致癌性,这些目标分子包括转录因子、生长因子、酶、激酶、活性细胞激素、浆液、抗性蛋白。主要阐明了姜黄素对泌尿生殖系统癌症的抗癌疗效,以及其分子传导途径,为其在癌症治疗中更广泛的应用提供参考。关键词: 姜黄素     膀胱癌     肾癌     前列腺癌     宫颈癌     卵巢癌    Research progress on mechanism of curcumin in treatment of the urinary and reproductive system cancersHAN Wei1, LEI Yong-sheng2Abstract: Curcumin is the main active component of Curcuma longa L., and has been used in treatment of various diseases. Studies have indicated that curcumin has protective effects on multiple organ systems. The molecular mechanism is achieved by inhibiting the signal transduction pathway of multiple levels of cells. Curcumin can inhibit the cell’s activity directly or indirectly by the formation of the target molecules. These target molecules include transcription factors, growth factors, enzymes, proteins, enzymes, active cells, serum, and resistance proteins. In this paper, the effects of curcumin on the cancer of the urinary and reproductive systems, and their molecular pathways, which provide a reference for more extensive application in treatment of various carcinomas.Key words: curcumin     bladder carcinoma     renal carcinoma     prostate carcinoma     cervical carcinoma     ovarian carcinoma    

癌症是一种因细胞异常增殖引起的疾病,癌症 是世界上许多地方共同的严重健康负担。近年来, 医疗保健投入虽然快速增加,但癌症治疗策略的单 一性限制了癌症疗效的提高,因此,天然植物化学 物质及其相关产物在癌症等疾病预防和治疗中的应 用得到了不断的加强[123]

姜黄素是一种从姜科姜黄属植物姜黄Curcuma longa L.的干燥地下根茎中提取出来的活性物质。研 究表明,姜黄素具有较强的抗氧化和抗炎活性[4], 对多种慢性疾病具有治疗作用,尤其在抗肿瘤方面 的作用备受瞩目[56]。姜黄素类化合物因甲氧基取代 不同而导致其物理性质和药理活性不同。芳香环上 的甲氧基是姜黄素的亲核部位,可通过“Michael 反应”与其他化合物反应。酚羟基和邻甲氧基之间 的氧键可以通过自由基影响O-H 键能和抽氢反应。 因此,姜黄素中的邻甲氧基在姜黄素抗氧化活性中 起着重要作用[7]。姜黄素及其衍生物间的药理作用 和分子机制不同。不同的衍生物在细胞、组织和特 定的器官中具有不同的生物活性[8]。因此,姜黄素 具有潜在的抗消化系统癌症(食管、胃、肠、肝、 胰腺、结肠)、泌尿道癌症(膀胱、肾、前列腺癌)、 生殖系统癌症(子宫颈癌、卵巢、子宫)、血液系统 癌症(白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)、肺癌等广 泛的应用价值。研究表明,姜黄素对泌尿生殖系统 癌症具有明显的治疗作用,其作用机制如何,是否 具有特异性,都有待系统的研究和总结。本文总结 了近年关于姜黄素对泌尿生殖系统癌症的分子作用 机制,以及姜黄素介导的多重分子通道,以加强姜 黄素对各种癌症介导的分子通道的理解。1 泌尿系统癌症1.1 膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,无论是 早期的手术,还是随后的放疗和化疗对身体的伤害 都较大,患者生存率低,对其发生机制研究及治疗 新药物的发现是解决膀胱癌临床治疗的根本途径。 研究表明,姜黄素诱导膀胱癌细胞凋亡,且将细胞 周期阻滞于G2/M 期。这与其通过下调Bd2 和 survivin 基因,及增强Bax 和p53 的表达有关[9]。姜 黄素能抑制膀胱癌模型大鼠的尿路上皮肿瘤的恶 化。姜黄素可下调survivin、血管内皮生长因子 (VEGF)及其受体的表达,从而抑制253JB-V 和 KU7 膀胱癌细胞生长[10]。此结果暗示姜黄素诱导 Sp1、Sp3 和Sp4 的蛋白酶体相关性下调,从而抑制 NF-κB、BC12 和细胞周期蛋白D1。姜黄素也能通 过减少Sp1、Sp3 和Sp4 的表达,而抑制异种移植 KU7 细胞的荷瘤裸鼠的膀胱肿瘤生长[11]。此外,研 究表明用于治疗膀胱癌的miR-203 有抑瘤特性。姜 黄素诱导膀胱癌细胞凋亡,抑制细胞增殖,通过启 动子的甲基化上调miR-203 的表达,并下调miR-203 的靶基因如AKT2 和Src[12]。Watanabe 等[13]研究表 明膀胱注射姜黄素能抑制雌性C57BL/6 小鼠的 MB49 膀胱癌细胞生长。姜黄素能增加EJ 细胞 PTEN 的表达,进而抑制PI3K/Akt 信号通路的激活, 继之激活下游GSK-3β、caspase-9 和Bad 等多种促 凋亡分子的表达,诱导EJ 细胞发生凋亡。该研究表 明PTEN/PI3K/Akt 信号通路在姜黄素诱导的EJ 膀 胱癌细胞凋亡中起了重要作用[14]。姜黄素可显著抑 制膀胱癌T24 细胞的增殖并通过激活细胞自噬促进 肿瘤细胞凋亡,并且能增强顺铂的抗肿瘤效果[1516]1.2 肾癌

肾癌又称肾细胞癌,通常发生于肾小管。5 μmol/L 姜黄素可裂解DNA,激活caspase-3,裂解磷脂酶 C-gl,及诱导ROS 产生而诱导Caki 细胞凋亡。诱 导细胞色素C 的释放和下调Bcl 2、Bcl-xL、L/P 和 Akt 途径可诱导活性氧簇(ROS)产生[17]。在同一 细胞中,姜黄素可通过促进ROS 的产生,加强死亡 受体5 的上调来介导肿瘤坏死因子相关调亡诱导配 体[18]。此外,姜黄素的抗转移功能已在LEC 大鼠的 肾癌中发现。此研究提示姜黄素降低了肿瘤的发生 率,抑制了癌细胞的转移[19]。姜黄素对人肾癌 ACHN 细胞具有放射增敏作用,其作用机制可能与 其抑制ACHN 细胞NF-κB 表达,下调Bcl-2/Bax 比 例,抑制DNA 损伤修复,改变ACHN 细胞周期分 布有关[20]。姜黄素对体外培养的人肾癌Caki-2 细胞 有显著的生长抑制作用,其机制可能与通过抑制 H-ras 蛋白表达、直接或间接下调ERK 信号通路蛋 白表达相关;同时,姜黄素对Caki-2 细胞有显著的 凋亡诱导作用,其机制可能与上调促凋亡蛋白Bax 表达、下调抗凋亡蛋白Bcl-2 表达相关[21]。姜黄素 能够呈浓度相关性显著抑制肾癌786-O 细胞生长活 力;细胞周期分析表明姜黄素对786-O 细胞具有 G2/M 期阻滞效应;免疫印迹结果证明姜黄素处理 后786-O 细胞P53、P21 蛋白均上调表达,相应cyclin B1 蛋白表达维持较低水平,因此姜黄素抑制786-O 细胞生长的机制可能依赖于p53 和p21 蛋白信号通 路[22]。姜黄素抑制人肾癌细胞增殖促进其凋亡,其 机制涉及到PPAR-γ 途径[23]1.3 前列腺癌

前列腺癌是男性癌症死亡率中排名第2 位的癌 症。研究表明,姜黄素可诱导雄激素相关性的 LNCaP 和非雄激素相关性的DU15 前列腺癌细胞的 凋亡。姜黄素可降低LNCaP 前列腺癌细胞的微血管 密度,并抑制其在体内增殖和血管生成[2425]。姜黄 素对LNCaP 细胞的生长有明显的抑制作用,且呈时 间和剂量相关性,同时姜黄素能够降低LNCaP 细胞 中Bcl-2 的表达,上调Bax、cytochrome C、cleaved caspase-3 的表达,其作用可能是通过线粒体途径诱 导其凋亡[26]。姜黄素抑制热休克蛋白27 mRNA 的 表达和诱导PC3 细胞凋亡,可能是其抗前列腺癌的 机制之一[27]。姜黄素可减弱前列腺癌PC3 细胞的迁 移浸润能力,并下调金属基质蛋白酶2 的表达且呈 剂量相关性[28]。在同种细胞中,姜黄素可诱导细胞 的凋亡,这是与下调抗凋亡基因如Bd-2、Bcl-xL 和 procaspase-3 以及和诱导酶原蛋3、8 相关[29]。雄激 素相关的前列腺癌中,前列腺特异性抗原(PSA) 被上调。姜黄素也能抑制PSA,减少AP-1、周期蛋 白D1、NF-κB 和cAMP 反应元件结合(CREB)和 EGFR 络氨酸激酶的活性。姜黄素以抑制雄激素受 体相关的NKX3.1 表达来调整雄激素受体[3031]。最 近研究表明姜黄素可通过蛋白激酶D1 的激活来降 低前列腺癌细胞增殖、聚集和细胞活力,增强细胞- 细胞聚集,这反过来又抑制核β-catenin 转录活动。 相同的体内研究证实了肿瘤生长的抑制作用与核 β-catenin 转录活性的抑制及其膜定位的增强效果相 关[32]。临床研究显示,姜黄素治疗23 例晚期前列 腺上皮内瘤(HGPIN)患者18 个月后,活检结果 显示无HGPIN 标志物,并且NF-κB 和C-反应蛋白 减少[33]2 生殖系统癌症2.1 宫颈癌

宫颈癌发生于位于与阴道相连的子宫下部的子 宮口细胞中。感染人乳头状瘤病毒(HPV)后,宫 颈癌的发病率较高,可能与病毒性肿瘤蛋白、E6 和 E7 有关。姜黄素对宫颈癌细胞中的E6、E7 表达有 剂量和时间相关性抑制作用。姜黄素能通过抑制 JB-κB 的磷酸化而抑制NF-κB 的活性。因此下调了 宫颈癌细胞中COX-2 和AP-1 的表达[34]。姜黄素对 HPV 阳性的宫颈癌细胞HeLa、SiHa 和CaSki 的作 用结果表明姜黄素上调了Bax 和AIF,提高了细胞 色素C 的释放,并下调了Bcl-2 和Bcl-xL。姜黄素 激活了HeLa、SiHa 和CaSki 细胞系中的caspase-3 和9,下调了COX-2、iNOS 和细胞周期蛋白D1。 姜黄素抑制了HeLa、SiHa、C33A 和CaSki 宫颈癌 细胞中的HPV16 E6/E7,增加了肿瘤抑制蛋白p53 和Rb、蛋白酪氨酸磷酸酶和非受体13 型的表达, 并抑制了苯并芘诱导的HPVE7 上调[353637383940]。在Ⅰ期 临床试验中4 例宫颈上皮内瘤样病变患者接受了3 个月的姜黄素治疗,0.5~1.2 g/d,结果表明1 例患 者癌前病变的组织学明显改善[41]。宫颈癌组织骨桥 蛋白(OPN)和基质金属蛋白酶(MMPs)在宫颈 癌组织呈现高表达状况,姜黄素可调节降低OPN、 MMP-9 的表达,从而起到治疗宫颈癌的作用[42]。 姜黄素能下调HeLa 细胞中内质网应激相关蛋白葡 萄糖调节蛋白78(GRP78)、C/EBP 同源蛋白质 mRNA 和蛋白表达,因此内质网应激途径是姜黄素 诱导HeLa 细胞凋亡的重要机制之一[43]2.2 卵巢癌

姜黄素可通过NF-κB 的JB 和STAT3 活性抑制 人卵巢癌细胞系SKOV3ipl、HeyAS 和HeyA8-MDR, 以及荷瘤小鼠卵巢癌的增殖。在SKOV3ipl 和HeyAS 体内模型中,姜黄素可使微血管密度降低,促进血 管生成及肿瘤细胞调亡增加[4445]。另一项研究采用 人卵巢癌细胞株研究显示姜黄素可激活外在和内在 通路,通过核凝结、DNA 碎片、PARP 的裂解和伴 随着细胞色素C 释放的procaspase-3、8、9 活性来 诱导p53 独立的细胞调亡。姜黄素可激活p38 MAPK, 下调Akt 信号,抑制抗调亡蛋白如Bcl-2 和survivin 的表达[41]。姜黄素能抑制人卵巢癌A2780/Taxol 细 胞的生长,具有抗肿瘤作用,姜黄素能通过抑制人 卵巢癌A2780/Taxol 中MDR1 基因表达,降低P-gp 蛋白表达,阻碍P-gp 蛋白生物泵功能,减少卵巢癌 细胞对紫杉醇的泵除,增加细胞对紫杉醇敏感性。 姜黄素还可以降低人卵巢A2780/Taxol 细胞中 PKC-α 蛋白的表达,降低P-gp 的磷酸化速度,抑制 P-gp 蛋白生物学功能,逆转P-gp 介导的卵巢癌耐 药[46]。姜黄素不增加顺铂对OVCAR-3 细胞毒性作 用,却能明显增加顺铂对OVCAR-3/DDP 细胞株的 细胞毒性。姜黄素明显抑制了p-Akt 和P-gp 蛋白的 表达。姜黄素可能通过抑制Akt 信号通路降低P-gp 的表达进而逆转多药耐药[47]3 结语

姜黄素调节多种细胞信号通路,且与众多的分 子靶点包括转录调控因子、生长因子及其受体、细 胞因子、酶、调控细胞增殖和凋亡的基因相互作用。 表明姜黄素对各种癌症均有治疗效果,揭示了其具 有良好的应用前景。但是,人体研究表明,0.9~3.6 g/d 姜黄素使用1~4 个月后会产生一些副作用,包 括恶心、腹泻、血清碱性磷酸酶和乳酸脱氧酶的增 加,此外,也有胃肠不适、胸闷、皮疹的报道。这 些副作用都出现在高剂量条件下,因此,要将姜黄 素研发为预防或治疗药物,剂量水平是重要的考虑 因素。

虽然姜黄素对人类的众多疾病具有良好的潜在 应用性,但因吸收效果差,代谢和全身消除快,生 物利用度低,这些限制了姜黄素的应用。目前,研 究者们对姜黄素进行了很多的结构改造,尤其是对 苯环上的取代基种类和位置、β-二酮部分、4 位亚 甲基取代、中间连接链的伸缩和变化以及分子整体 的平面性等药效团,以及制备固体脂质纳米粒[46], 可以用于指导姜黄素类新药的进一步研究开发。但 是,该类研究都是用的体外方法,未触及姜黄素类 化合物的药动学。而姜黄素在体内代谢过快和生物 利用度低的问题是阻碍其进一步开发的绊脚石之 一。因此,在以后的姜黄素构效关系研究中,考虑 其药物代谢途径[49],引入定量构效关系会使得该类 研究更加事半功倍。

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