聊聊有关衰老细胞的研究和应用

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转自知乎孙博士

要是问到最近几年最火的抗衰老研究,除了NAD+之外莫过于使用“衰老细胞裂解药物”(senolytic drugs)进行“衰老细胞清除治疗(senotherapy)”了。今天这篇文章就来聊聊有关衰老细胞的理论,研究和应用。

在我知乎的第一篇文章中就提到过衰老细胞的累积会促进癌症发展。衰老细胞(senescent cells)这个概念其实比NAD+容易理解许多,是一个从细胞层面来描述机体老化的过程。衰老细胞是细胞中一种特殊的存在,在健康的细胞遭受到分子或者细胞层面的压力,比如DNA损伤,氧化自由基,化学伤害,辐射伤害或者物理损伤的时候,会启动这个衰老机制让这些细胞转化成衰老细胞从而阻止它们继续增殖。衰老细胞没有健康细胞全部的功能,也不会继续生长和分裂,如僵尸一般存在于身体组织中,也因此被戏称为“僵尸细胞”。

图片修改自:https://www.scientificamerican.com/article/to-stay-young-kill-zombie-cells/

早在1961年的时候,两位微生物学家Leonard Hayflick和Paul Moorhead发现人体细胞的复制能力是有限的,无法无限增殖。他们首次给这些无法增殖的现象定义为细胞层面的 “衰老”(senescence)。但在当时因为实验手段有限而且实验数据匮乏,他们的发现被称为愚蠢,而这个概念也被无视了很多年。

在1995年,科学家们发现在衰老的组织和器官中累积了大量的衰老细胞标记物,也因此他们把衰老细胞和人体的衰老联系到了一起。

而在2000年前后,细胞衰老这一现象被发现可以抑制过度生长的受损细胞,从而产生一些正面反应。科学家们发现让受损的细胞“衰老化”本来是人体中的一种自我保护和修复机制。衰老化机制启动可以及时阻止受损细胞增殖,并且由受损细胞转化成的衰老细胞可以及时被免疫系统清除。这种短期的细胞衰老化反应对于胚胎发育,创伤修复,组织再生和阻止癌细胞产生都有益处。所以在那个期间中,细胞衰老化被普遍认为是预防癌症的机制之一。

这个观念一直持续到2008年,有三个研究课题组发现,在身体内累积的衰老细胞会不断分泌一系列的致炎因子senescence-associated secretory phenotype(SASP)。这些致炎因子会不断造成慢性炎症反应,伤害周边的健康细胞,并且这些健康细胞受损以后很可能又会转化成更多的衰老细胞,同时这些炎症因子会为癌细胞生长提供环境,让癌症恶化。

(Muñoz-Espín and Serrano, 2014)

在随后的研究中,科学界对于细胞衰老化的现象有了更加全面的认知。细胞衰老化机制是人体用来淘汰不合格细胞的良性机制,在身体修复和预防癌细胞产生方面有重大作用。但针对人体内的不同状态,细胞衰老化的产物衰老细胞可能会导致不同的最终结果。首先,在生物体相对年轻的时候,体内的免疫系统足够强大可以及时清除衰老细胞的时候,细胞衰老化的总效果是有益的,因为可以促进身体组织再生,伤口修复,减少癌细胞产生。然而当生物体年龄增加,免疫功能下降或者持续受到伤害导致无法及时清除衰老细胞的时候,衰老细胞产生和清除的平衡被打破,在身体内开始累积。这些累积的衰老细胞不仅会导致纤维化影响相关身体组织和器官的正常功能,同时还会不断分泌致炎因子SASP伤害周边的细胞产生更多的衰老细胞,也很容易促进癌细胞产生和增长。已经有很多研究表明,衰老细胞累积不仅会导致器官衰老以及功能退化,还会不断促进这个老化的过程。导致各种慢性病包括动脉粥样硬化,二型糖尿病,阿兹海默症,白内障,骨质疏松以及慢性阻塞性肺病等。在动物实验中,人工添加衰老细胞也被发现会加速动物的衰老。

所以简单来说,细胞衰老化机制是必须存在的,但细胞衰老化的产物衰老细胞因为会影响器官的基本功能以及分泌致炎因子SASP,是应当被越快清除越好的。在明确了这些机理以后,美国的研究型诊所梅奥诊所(Mayo Clinic)自从2011年就开始了对于清除衰老细胞方面的研究。在2015年,任职于梅奥诊所的James Kirkland博士带领的研究团队首次提出了衰老细胞裂解药物(Senolytic drugs)这一概念。他们发表在《Aging Cell》的文章中采用了细胞实验中获得成功的两种衰老细胞裂解药物达沙替尼(Dasatinib)和天然成分槲皮素(Quercetin)的成分组合,并且首次应用在了动物实验上。在年迈小鼠中,单次剂量的组合药物在服用5天后让小鼠的心脏功能和颈动脉血管反应都得到了改善。给单腿遭受辐射的小鼠服用该组合药物,在单次剂量服用以后的小鼠在至少7个月中都表现出改善的运动能力。在给转基因加速衰老的小鼠(Ercc-1/Δ)服用该组合药物后,这些小鼠的衰老病变和症状,骨质疏松以及腰椎间盘蛋白聚糖流失都被延迟了

梅奥诊所的James Kirkland博士

第一次使用达沙替尼和槲皮素组合清除衰老细胞的动物实验结果非常令人振奋。在2017年,美国CNN也报道了有关衰老细胞裂解药物可能延长寿命,延缓衰老的新闻。

在2018年,Kirkland博士的研究团队进行了更多的衰老细胞裂解药物对于动物衰老和寿命的实验。他们发现仅仅在年轻小鼠中移植少量衰老细胞就会严重影响它们的健康并且造成持续性功能性障碍。而达沙替尼和槲皮素组合(D+Q)不仅可以逆转这种损害,还可以增强自然衰老小鼠的生理功能,增加了他们36%的生存率并且把他们的死亡风险降低到65%。美国国立卫生研究院(NIH)的总监Richard J. Hodes总结认为,小鼠中随年龄增长的僵尸细胞是衰老的根本原因之一,及时清除衰老细胞可以延缓因为衰老造成的健康问题,从而让机体更健康和长寿

在2019年1月,在国际顶级期刊《柳叶刀》的子刊《EBioMedicine》上,Kirkland博士的团队第一次发表了对于人体的小规模senolytic药物的临床实验。对14位因为衰老细胞引起的特发性肺纤维化的病人使用了D+Q组合治疗。研究人员发现这些病人的运动能力随着治疗的深入不断改善,对于被认为不治之症的肺纤维化病人来说几乎等于奇迹。Kirkland团队在评估了安全性的基础上提出未来会进行更大规模的临床。

在2019年3月英国伦敦举办的“世界组织工程学,干细胞,再生药物和国际细胞基因治疗交流会”(Joint Event On World Congress on Tissue Engineering, Stem Cells and Regenerative Medicine & International Conference on Cell and Gene Therapy)上,来自美国的科学家Tkemaladze博士报告了第二个人类服用D+Q清除衰老细胞的临床试验结果。因为担忧达沙替尼可能对女性卵泡细胞造成不利影响,他们最终招募了64位男性,在服用了D+Q组合5天后表现出明显增强的身体耐力

在2019年9月,Kirkland博士的研究团队再次发表研究报告。他们招募了9位平均年龄在68岁,超重并且有糖尿病肾病的病人,其中有2位女性,使用D+Q组合测试清除他们体内的衰老细胞。服用3天D+Q组合以后,在11天内这些病人体内的衰老细胞标记物以及血液中的SASP水平明显下降。这也是目前为止可以直接显示衰老细胞裂解药物可以消除人体内衰老细胞的证据

因为衰老细胞清除对于动物和人体明显的增益效果,有更多的研究投入在探索新的天然衰老细胞裂解成分。在近几年除了槲皮素以外,非瑟酮(Fisetin)和荜茇酰胺(Piperlongumine)等是近几年被发现的具有衰老细胞裂解功能的天然物质。但目前这两种物质针对衰老细胞清除的临床数据还处于细胞和动物阶段,可能还需要等待一段时间才可以看到相关的人类数据。除了天然成分以外,也有不少人工合成的衰老细胞裂解药物开始进入了临床阶段,不过我们要看到它们上市恐怕还很遥远。

(Yousefzadeh et al, 2018)

撇开新发现的衰老细胞裂解物质,这里我想重点提一个人们熟知的物质 – 姜黄素。有不少细胞研究发现姜黄素有裂解衰老细胞的效果。而目前还有以姜黄素结构为基础衍生的新分子EF24作为衰老细胞裂解药物在进行研发中。单独挑出姜黄素的原因是因为姜黄素是一种比较罕见的同时可以帮助细胞衰老化机制工作,清除衰老细胞并且中和SASP的多功能天然物质,可以说一种物质覆盖了整个对抗衰老细胞的通路。上文提到,适当的细胞衰老化机制是对人体有益的,姜黄素帮助这一机制工作,把不合格的细胞转化成衰老细胞从而抑制癌细胞产生的可能性(这也是目前姜黄抗癌的理论之一)。而对于已经产生的衰老细胞,姜黄素可以帮助裂解衰老细胞,其效果接近非瑟酮同时姜黄素本身可以中和并抑制衰老细胞产生的炎症因子SASP。这三个原理也是目前衰老细胞治疗(Senotherapy)的主要原理。而提到姜黄素的另外一个原因是已经有相当多的人类临床数据,姜黄素在缓解炎症反应,延长健康寿命,抑制癌症,增加胰岛素敏感性与改善代谢方面与衰老细胞清除理论相吻合。比起非瑟酮和荜茇酰胺这两个新秀来说,姜黄素的安全性和效果更有保证。更难能可贵的是,姜黄素本身还是一个AMPK激活剂,能够同时满足这么多抗衰老的物质确实是非常罕见了。但姜黄素最大的缺点是生物利用度太低了,很多临床实验使用的都是超大剂量。自己服用的话需要有特殊制剂的姜黄素才能有效果。以后有机会我会写一下

在一篇2009年姜黄素临床实验的综述中总结的姜黄素抗癌方面的临床研究

总结来说,衰老细胞清除治疗是目前理论较为明确,证据比较充分,可行性比较高的抗衰老手段。从人体临床的结果来看,清除衰老细胞治疗给人的体感一般是降低炎症反应体力耐力的提升。撇开人类临床数据暂缺的非瑟酮和荜茇酰胺这两个天然物质来说,达菲替尼+槲皮素的组合是目前研究的比较多,比较靠谱并且有三个人类临床的衰老细胞裂解药物组合。因为达菲替尼是处方药物,而且对女性卵泡可能会有不利影响,所以不推荐服用。在天然衰老细胞裂解物质中,姜黄素因为可以全通路对抗衰老细胞损害,有大量人类临床数据以及自身还是AMPK激活剂这几点,是我个人最看好的抗衰老成分。对于我们普通人来说,想通过非合成药物的方式来清除衰老细胞,最好的方法可能是槲皮素+姜黄素,并且选择性加服非瑟酮和荜茇酰胺

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