NMN新功效:通过下丘脑NAD —Sirtuin轴靶向衰老

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近日,韩国学者Roh Eun等[1]在期刊《Biomolecules》上发表了题为《Hypothalamic NAD+-Sirtuin Axis: Function and Regulation》的综述,全面介绍了下丘脑NAD+ -sirtuin轴的生理调节功能及其在肥胖和衰老过程中的关键作用,并且讨论了下丘脑NAD+生物靶向药物在衰老、肥胖相关代谢和昼夜节律障碍中的治疗潜力。本文对综述中衰老相关内容进行了编译。

 

 NAD与NAD消耗酶 

 

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是人体中一种重要的辅酶,它在生物体内的多种代谢过程中扮演着重要角色。NAD+在细胞氧化还原反应中可被还原为NADH,或在细胞过程中被三种NAD+消耗酶催化降解为烟酰胺或烟酸。这三种酶分别是:环状ADP核糖环化酶/分化簇38(CD38),聚ADP核糖聚合酶(PARPs)和sirtuins

 

👉PARPs

 

PARPs是人体内最主要的DNA修复酶,当DNA损伤反应(DDR)被触发时,它们会在极短的时间内消耗细胞中近90%的NAD+,并以此提升DNA损伤处的ADP-核糖基化水平,介导损伤修复,维持细胞生存。

 

👉CD38

 

CD38是一种在哺乳动物体内分布广泛的多功能酶,它的主要作用是通过生产第二信使cADPR对免疫细胞进行功能调节。在这一过程中CD38会大量消耗体内的NAD+储量,近期一项研究显示,CD38需要通过水解近100个NAD+分子来生成一个cADRP。因此,CD38被认为是哺乳动物体内主要的NAD+消耗者

 

👉Sirtuins

 

Sirtuins是一类依赖于NAD+的去乙酰基酶,它们通过消耗NAD+对蛋白质进行去乙酰化反应,从而改变蛋白质的活性,sirtuins依靠这一能力在调节转录、能量代谢、细胞存活、DNA修复、炎症和昼夜节律等方面发挥广泛的作用

 

哺乳动物体内的sirtuins可被分为7种亚型, SIRT1能基于细胞内NAD+的储量对多种代谢过程进行调控,同时还能控制不同器官和组织面对压力时进行的细胞适应性反应。SIRT2则在脂肪生成、脂肪酸氧化、糖异生、炎症和氧化应激中有调节作用。SIRT3-5主要分布于线粒体中,负责调控线粒体功能和氧化应激。SIRT6和SIRT7属于细胞核sirtuins,参与维护基因组稳定性和DNA修复。这其中,SIRT1由于自身功能的重要性,以及它与酵母菌中sir2酶(具有延寿功能)的高度序列同源性,成为了目前sirtuins在抗衰老领域应用的研究焦点

 下丘脑、Sirtuins与衰老 

 

下丘脑是大脑中负责调控机体能量稳态的区域,同时也是SIRT1在大脑中表达最集中的区域。这一现象暗示SIRT1对机体的代谢调节功能,极有可能是通过干预下丘脑神经元细胞实现的。

 

在此前的实验中研究人员曾发现,过表达小鼠的脑特异性SIRT1会提升其外侧下丘脑(LH)和丘脑背内侧核(DMH)的神经元活性,并引发小鼠对衰老相关的骨骼肌线粒体功能下降的抗性。这些小鼠在衰老后,其氧气消耗,产热能力等能量稳态相关的功能均得到了良好的维持。这一结果展示了SIRT1与下丘脑相互作用,共同调控能量稳态干预衰老的能力

在衰老过程中,伴随着DNA损伤积累引发PARPs活动增加,慢性炎症提升CD38表达等原因,机体内的NAD+水平会大幅下降,对SIRT1的功能造成严重影响,SIRT1与下丘脑的共同作用也会因此被扰乱,造成能量稳态失调,进一步加剧NAD+的损耗,形成负反馈循环,最终引发多种衰老相关症状。因此,这一下丘脑NAD+-Sirtuins轴应当被作为抗衰老的重要靶点。

 基于下丘脑NAD+-Sirtuins轴的抗衰老手段 

 

👉直接增强sirtuins活性

 

目前已知的SIRT1激活剂主要有白藜芦醇和小分子SIRT1激活剂。其中白藜芦醇被认为能在小鼠和人类中改善多种代谢功能障碍,并且对数种衰老相关的神经退行性疾病(如阿兹海默病,帕金森病,和中风等)有预防作用。而小分子SIRT1激活剂则能延长小鼠的寿命。

 

👉补充NAD+

 

由于NAD+无法在人体中被直接吸收,外源性补充需要依靠摄入它的前体。NAD+的前体主要为单核苷酸烟酰胺(NMN)和烟酰胺核糖(NR),两者均可在腺苷酸转移酶(NMNATs)作用下转化为NAD+。研究发现,腹腔注射NMN可显著增加肝脏、胰腺、白色脂肪组织等代谢器官NAD+含量和SIRT1活性,改善糖尿病小鼠的葡萄糖代谢。补充试验发现,对老年进行小鼠单核苷酸烟酰胺(NMN)给药,可通过SIRT1依赖机制使骨骼肌线粒体功能恢复到幼龄小鼠水平。12个月的NMN给药可减轻小鼠年龄相关的生理衰退,且无明显毒性

 

基于良好的动物实验结果,NMN补充进入了一期临床试验阶段。NR方面,在健康的中老年受试者中,进行为期6周的口服NR可有效提升循环血液单核细胞中的NAD+代谢,引发血管良性发展,降低血压和主动脉软化的趋势。老年人服用NR补充剂三周后,骨骼肌中NAD+代谢物水平增加,循环炎性细胞因子水平降低。不过也有研究发现,补充NR对受试者骨骼肌线粒体呼吸、含量或态均无显著影响。未来可能需要更高剂量、更长时间的两性临床研究,以证明NR补充对人类的治疗益处。

 

NR可以通过核苷转运蛋白,在不改变自身形态的前提下进入细胞。有观点认为NMN在被摄入体内后,首先通过CD73 ecto-5’-核苷酸酶在细胞外被转化为NR,然后通过核苷转运体进入细胞。进入细胞后,NR被重新转化为NMN。

不过,口服的NMN可迅速从肠道吸收进入血液循环并运输到组织中,从而能在1小时内有效地增加组织中NAD+的含量。最近有报道称,Slc12a8基因编码了一种在小鼠小肠中表达的特异性NMN转运蛋白,Slc12a8的缺乏会导致空肠和回肠内NAD+水平降低,这是由于NMN吸收减少所致。虽然目前还不清楚NMN是否能通过血脑屏障(BBB)进入大脑,但已有研究显示,腹腔注射NMN可迅速增加大脑区域(如海马和下丘脑)的NAD+水平

针对与肥胖和衰老相关的代谢和昼夜节律障碍的NAD+生物靶向治疗策略

 

此外, CD38抑制剂也被认为是治疗衰老相关组织NAD+缺陷和代谢功能障碍的一种可行策略。最近的一项研究报告显示,在老年小鼠中使用强效CD38抑制剂78c可以减轻与年龄相关的NAD+下降,并促进一些生理参数的显著改善,包括葡萄糖稳态、运动能力、肌肉结构和心脏功能。

 

总结

 

根据研究数据表明,下丘脑神经元内NAD+生物功能受损是导致诸多衰老相关症状重要原因之一。恢复NAD+水平对衰老引发的下丘脑功能紊乱具有一定疗效。大量实验显示,外源性补充NAD+前体NMN和NR,可以有效地恢复啮齿类动物下丘脑的NAD+缺乏症。外源性NAD+前体补充效果、下丘脑内NAD+的代谢途径和转运机制,以及老年人群体中NAD+生物靶向药物治疗的测试,应是今后相关研究的重点。

 

 

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