抗衰老、还可以逆龄?延年益寿的神药AMPK到底是啥!

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编者按

小伙伴们,我又来啦~之前给大家科普的MNM让我们知道了NAD+水平影响着自身的衰老。今天给大家介绍个名称叫AMPK。它在抗衰老方面也起到很重要的作用哦~
AMPK是重要的调节寿命通路,可有效调控细胞自噬和抑制mTor,其更类似于在恶劣情况下的适应性机制。以下给大家简单介绍下AMPK是如何在人体中起到抗衰老,逆龄的。

简介

 

单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated pro-tein, AMPK)是一种高度保守的细胞能量代谢调控器,当胞内AMP/ATP的比值升高时,AMPK可磷酸化激活大量的下游靶分子,从而减少ATP的利用 (抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成等),增加ATP的产生(促进脂肪酸氧化、糖酵解等),使细胞的分解代谢增加。

当AMP/ATP的比值降低时,AMPK的活性则受到抑制,使细胞的合成代谢增加[9]。AMPK是由催化亚基(α1、α2、β1、β2)和调节亚基(γ1、γ2、γ3)组成的异源三聚体复合物。表达于 各种代谢相关的器官中,α、β、γ的不同异构体可形成各种可能的组合。
在大部分细胞中主要以 α1、β1、γ1异构体为主,而在肝细胞中α2表达较高,骨骼肌和心肌中α2、β2、γ2、γ3则均有表达。α亚单位的N末端是起催化作用的核心部位, 含有一个典型的丝/苏氨酸蛋白激酶的催化区域, C末端则主要负责活性的调节以及联系β和γ亚单位。
α亚单位中的数个位点均可被磷酸化, 其中苏氨酸172位点及其磷酸化对AMPK活性的调节起重要作用。β亚单位C末端的保守结构域是形成三聚 体的关键。而N末端含有N-异淀粉酶区域,称作糖 原结合域,其功能可能与糖原对AMPK的调节有 关[10]。
AMPK能被机体各种刺激激活,包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质, 对维持胞内能量平衡具有重要的调节作用。
AMPK的结构和功能

细胞根据营养物质的剩余量和ATP的产生能力来调节自身的能量消耗。ATP主要是在物质的分解代谢过程中产生的,例如葡萄糖或脂类的分解代谢,线粒体是细胞中生产ATP的主要场所,也是发生氧化磷酸化的场所(OXPHOS)。

AMPK有哪些医学应用

AMPK 是脂代谢和糖代谢的主要调控分子,因此可作为 2 型糖尿病、肥胖症和癌症的潜在治疗靶标。在许多物种中,AMPK 可以通过与 mTOR 和 sirtuins 相互作用作为衰老的重要调节物。
尚不清楚AMPK是作为抑癌基因还是背景致癌基因。这是因为一方面,活性AMPK抑制mTOR和脂肪生成-癌症生长的两个重要方面,但AMPK还确保了代谢应激时的生存能力。

许多研究表明,由两种间接AMPK激动剂AICAR和二甲双胍激活的AMPK(现已在许多癌症临床试验中)降低了癌细胞的增殖-在某些研究中,这种作用可通过AMPK抑制剂化合物C挽救。

AMPK在衰老进程中的作用

AMPK既是细胞代谢的总开关,也是重要的寿命调节通路。那么它和衰老究竟有什么关系呢?

生命衰老的进程与代谢速率息息相关,生物体的衰老过程伴随着AMPK活性的逐步下调,因而年轻动物AMPK的活性往往高于年老动物,Wan 等[11]研究发现,老年大鼠骨骼肌AMPK活性下降与 代谢综合征存在相关性,这一结果提示AMPK活性的下降可能与众多衰老相关疾病如心血管疾患、代谢综合征等相互关联。

研究表明卡路里限制(con- trolled caloric restriction, CR)能够延缓衰老[12,13]。Onken等[14]研究线虫的能量代谢,结果表明AMPK活化蛋白AAK-2的过表达能延长生物体寿命。

AMPK是如何进行信号传导的

腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 在细胞能量稳态调节中起到关键作用。
随着年龄增长,AMPK信号的响应能力明显下降,作为多种代谢通路的中央调节因子,AMPK协调着相当庞大的转录因子网络,与多种参与寿命调节的信号通路相互作用。

这些互动通路信号与AMPK的关系总结如下:

 
1.AMPK与SIRT1相互促进
2.AMPK激活ULK1
3.AMPK抑制mTOR:
AMPK通过磷酸化Raptor或TSC2抑制mTOR的活性。
4.AMPK抑制NF-κB:
AMPK的活化通过SIRT1、FOXO等途径间接抑制NF-κB信号的传导,从而抑制炎症反应。
5.AMPK激活NRF2 / SKN-1:
AMPK可以刺激Nrf2 / SKN-1信号传导,预防炎症性疾病;激活的Nrf2信号还能与AMPK-FoxO3a轴协同作用,增强长寿命动物的抗应激能力[5]。
6.AMPK抑制CRTC1
7.AMPK与FOXO相互调节:
AMPK可磷酸化FOXO蛋白,并诱导FOXO介导的转录激活;同时,FOXO是果蝇中AMPK的有效激活剂。
8.AMPK与p53相互调节

AMPK对内环境的调控

AMPK 可作为异源三聚体复合体出现,内含一个催化性 α 亚单位和调节性 β 和 γ 亚单位。AMP 结合到 γ 亚单位后,可变构激活复合体,使其变为苏氨酸 172 位点更易磷酸化的底物,在 α 亚单位的激活环中更易被主要的上游 AMPK 激酶 LKB1 磷酸化。
AMPK 还能被 CAMKK2 在苏氨酸 172 位点直接磷酸化,这是由代谢激素(如脂联素和瘦素)刺激后胞内钙离子水平变化引起的反应。

 
作为细胞能量感受器,AMPK 可对ATP 低水平做出反应,在其激活后,可对补充细胞 ATP 供应的信号转导通路做出正向调控,这些通路包括脂肪酸氧化和自噬。
AMPK 对消耗ATP的生物合成过程具有负向调控作用,包括糖异生、脂质和蛋白质合成。
 
AMPK可通过直接磷酸化这些过程中的一系列酶,或者通过磷酸化转录因子、协同激活因子和协同抑制因子对代谢进行转录调控,来实现其负向调控作用。

总结

衰老是随着时间推移,机体各器官功能逐步衰退的过程,这一过程的内在机制极其复杂,众多信号通路牵涉其中。

 

AMPK作为细胞和个体水 平的能量代谢调节器,在整个衰老相关信号通路网络中起着关键的调节作用,控制着生物体的衰老进程。因此,深入研究AMPK在细胞衰老中的 作用,将有助于我们从不同层面上揭示衰老的分子机制,以及探寻新的以AMPK为靶标的抗衰老新型药物提供了希望和依据。

此外, AMPK的直接激活剂用于治疗癌症和代谢疾病(Box 1)的研究也显示了AMPK在生物学尤其是线粒体生物学中对代谢的重要性。二甲双胍和其他AMPK激活剂调节线粒体的健康是改善2型糖尿病的机制之一,也是运动和卡路里限制能改善健康和延长寿命的机制之一。

参考文献(👆向上滑动翻阅)

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点“在看”的都逆龄

文章来源于 逆龄功夫抗衰老

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