可不可以不变老?“抗老教父”大卫·辛克莱3个角度为你剖析衰老是一种可治愈的“疾病”

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编者按

哈佛大学医学院衰老生物学研究所主任——大卫·辛克莱(David A. Sinclair)教授近20年来的一系列划时代科研成果,是人类不老革命进程的主要催化剂之一,他本人也成为当之无愧的抗衰老界第一“流量明星”,2014年被《时代》杂志评选为“全球最具影响力百大人物”。

他2019年出版的著作《可不可以不变老》(Lifespan: Why We Age and Why We Don’t Have To,荣登《纽约时报》和亚马逊网(Amazon)的畅销书榜,是一部带领读者进入抗老科学最前线的宝书。

笔者精读后,发现其中有很多观点同时光派非常契合,于是对书中核心章节进行梳理总结写作本文:

从三个角度——“老化是万病之源”、“老年医疗的尴尬现状”、“我们将如何治愈老化”出发,引述辛克莱教授鞭辟入里、振聋发聩的观点,结合现实中印证了这些天才观点的新知识新探索,解释为什么“老化是种病,而且是可治愈的疾病”。明白了这一切之后,我们就能采取行动积极对抗老化。

01

老化标志与老年疾病——“老化就是致病的最大元凶”

提到老年病,你会想到什么?心血管疾病(高血压、冠心病、脑出血、脑梗死)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、2型糖尿病、神经退行性疾病(阿尔茨海默症、帕金森病)、癌症……

你可曾想过,这些所有的老年病,其实都只有一个共同病因——就是老化。

以老年人的“头号杀手”心血管疾病为例,其与年龄密切相关。甚至无需其他危险因素参与,只要年龄增长,心血管疾病的患病率就会自发性地显著增加:

40-50岁时为2%,51-60岁时为3.5%,61-70岁时为7.1%,71-80岁时为13%,81-90岁时为22.3%,91-100岁时为32.5%[1]。

为什么仅仅岁数增长,便带来了疾病?数十年来,老化领域的研究者们都在为了回答这个问题辛勤工作,提出过各种学说。

2013年,一篇题为“老化标志(The Hallmarks of Aging)”的综述在《细胞》杂志(Cell)上发表,其中总结了9种老化标志[2],标志着老化机制研究进入了一个全新时代:

①DNA损伤导致基因组不稳定性

②防护染色体末端结构的端粒损伤

③控制基因开关的表观基因体发生改变

④失去维持健康蛋白质的能力,即丧失蛋白质稳态能力

⑤新陈代谢变化引发营养摄取失调

⑥线粒体功能失调

⑦衰老细胞累积导致炎症反应损伤健康细胞

⑧干细胞耗竭

⑨细胞间通讯改变,产生炎症因子

图注:老化标志[2]

随着对老年病的研究不断深入,科学家们发现:所有老年病的发病机制都可回归到老化标志

比如刚才说过的心血管疾病,其中最常见的是冠心病(全称:冠状动脉粥样硬化性心脏病),近些年来一直都是许多国家成年人的首位死因[3]。它的病理是供给心脏氧和养料的冠状动脉发生粥样硬化,造成动脉狭窄,从而引发心绞痛或急性心肌梗死。

而导致动脉粥样硬化的“万恶之源”就是老化标志——基因组DNA损伤、端粒损伤、线粒体DNA损伤,这些损伤累积使血管内皮细胞衰老,诱发慢性炎症,粥样硬化便由此产生[4,5]。

图注:慢性炎症是动脉粥样硬化最主要的机制

此外,老年病之间绝非孤立,而是依靠老化标志紧密联系。2型糖尿病是动脉粥样硬化的独立危险因素,糖尿病人极易伴发冠心病。

2型糖尿病的发病机制同样能回归到老化标志:分泌胰岛素的胰岛细胞表观遗传改变造成胰岛素分泌障碍[6,7],加之营养摄取失调和线粒体功能障碍所导致的胰岛素抵抗[8,9]。胰岛素抵抗不但引发代谢综合征(糖尿病前期)或2型糖尿病,还同时加重血管的慢性炎症,导致动脉粥样硬化性疾病[10,11]。

再举一个例子——流行病学调查显示:65岁以后,癌症的发病风险和癌症相关死亡率都会明显上升[12]。在书中,辛克莱教授转述了一种经典的理论来解释这个现象,随着年龄增长,我们长期暴露于致癌的环境因素中不断诱发DNA损伤,随后的DNA修复过程又可能伴随表观遗传体的改变,这被称为老化诱发肿瘤形成(geroncogenesis)。

2020年8月19日发表在《自然》杂志(Nature)上的研究给了我们一个更骇人的答案:老化自身就会致癌和促癌——代谢失调使得甲基丙二酸这种代谢副产物不断累积,赋予癌细胞存活、侵袭和转移的能力[13]。

没错,老化是致病致死的最大元凶

02

老年医疗的尴尬现状——“打地鼠医学”与“人不会老死”

明白了老化的危险性之后,我们的现代医疗是如何去对抗老化的呢?

先试想并记住一个场景,你是一位平时健康没有任何疾病的耄耋老人,某个晚上洗澡时滑倒,一切噩梦由此开始:滑倒造成股骨颈骨折,先到骨科就诊;卧床数日之后突发肺血栓栓塞,没有别的其他原因,一切都是老化所致,这是呼吸内科看的病;肺血栓栓塞引发了心脏衰竭,这是心内科看的病;治疗过程中,又并发消化道溃疡、肺部感染、褥疮、尿道感染……医院不同的科室被牵涉到这个恶性循环之中……

1、头痛医头,脚痛医脚的“打地鼠医学”:

百年来,我们的医疗都处于一种阻挡住一个疾病,然后提防着下一个要出现的疾病的“打地鼠”模式。

不幸的是,我们的医学无论诊疗都还在走向更专科化、更精细化。

人类不是没有从中吃到过苦头,比如有一种叫做淀粉样变(amyloidosis)的老年疾病,这是一种好发于55-65岁老年人的疾病,老化造成蛋白质稳态失衡,错误折叠的蛋白质在各种组织中沉积——在肾脏引起肾病综合征,在心脏引起限制型心肌病,在大脑可引起阿尔茨海默症;肠道、胰腺、舌头、骨头、血液、眼睛、皮肤、肌肉……无孔不入[14]。

这种疾病最早出现在17世纪的医学文献之中,但直到1970年代,才开始发现不同器官表现背后的共同病理特征。研究的滞后使得淀粉样变至今仍是一种靠“打地鼠”治疗的疑难杂症。

人是一个整体,疾病过程中没有任何一个器官、组织能够独善其身。把老化视作一种疾病,它在影响的也是全局。

2、“人不会老死”——只管人老化的病,却不管老化的人:

我们再回到开始的那个场景,反思一下为什么你会比年轻时候容易跌倒,为什么平时无病无灾,一场明明不重的跌倒后却发生了严重的骨折,然后引发了一场悲剧?再回溯一些日常的生活,好像上了年纪之后确实耳不聪眼不明,记忆变差思维也变慢了……

你有病吗?没有。因为上面说的这些都是人“正常老化的表现”,是一种“自然现象”。不会出现在现有的任何一个疾病诊断分类里。

“人不会老死,没人会认为单纯的老化是一种疾病。”

这种可悲的状况终于在近些年得到了一些改善:不到十年间,老年医学界开始逐步引入一个叫做老年衰弱症(frailty)的概念,老化之后生理功能和认知功能不断下降,衰弱的老年人对急性疾病和创伤等应激性因素的适应能力变差,各种不良结局(手术并发症、跌倒、骨折、入住疗养机构照护、失能、死亡等)的风险大幅提高[15]。

早期识别和干预老年衰弱症,对提高老年人的生存质量十分重要。“老年衰弱症”这个概念的出现,绝对是辛克莱教授所致力推行的“正确认识老化”的重要一步。

03

治愈老化的未来——“光荣的战役”

发现老化是一切老年疾病的根源,并将老化本身看作一种疾病,意味着我们能像治疗其他疾病,像对待感冒一样,去治疗和预防老化。

1、深入研究老化标志为老年疾病治疗提供新方法:

“事实胜于雄辩”。下面要讲的这段疾病治疗变迁史就是老化标志研究应用取得成功的最好证明:

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种好发于60岁以上老年人的肺病[16],随着不明原因的肺部纤维化不断进展,病人先是咳嗽,活动之后开始气喘;然后呼吸困难的现象越来越严重,就算平躺不动也喘不上气[17],手指会因为长期缺氧而膨大形成“杵状指”。

图注:严重纤维化而丧失功能的“蜂窝肺”与长期缺氧导致的“杵状指”

现代医学探明这个病之初,是把它当做风湿免疫病的一种,使用糖皮质激素来治疗,收效甚微,还可能起着副作用,于是激素疗法被弃之不用了。

而后,科学家们发现转化生长因子(TGF-β)会促进纤维化进展,于是使用抗TGF-β的药物吡非尼酮来治疗,这也是现在的一线疗法。可是吡非尼酮的治疗只能延缓进展,无法达到彻底治愈[18]。

近十年来,好像终于出现了一丝治愈IPF的希望曙光——科学家们发现25%的IPF患者存在TERT等端粒酶基因突变,造成端粒缩短,可能是致病的根源[19]。如我们之前报道过的前沿快讯(前沿快讯:“一针年轻20岁”且无副作用的基因疗法又来了!)有研究者使用腺相关病毒载体(AAV)搭载TERT基因注射到小鼠体内,延长了端粒,治愈和预防特发性肺纤维化[20]。

以此作例,对老化标志不断深入的研究,终将指引我们攻克各种老年疾病。

2、针对老化标志的抗衰老努力帮助我们走向成功老化:

现在我们抗衰老最核心的目的真的是千秋万代,永生不老吗?不是的,至少我可以说大多数人不是的。

我们大多数人抗衰老的目标是“无疾而终,寿终正寝”——不患上任何折磨人的慢性疾病,并且在老年时身体和认知功能都维持较好的水平(即不患上老年衰弱症),这便是成功老化(successful aging)[21],我们追求在成功老化保证健康期(healthspan)的基础上再尽量去延长一些寿命(lifespan)

“可不可以不变老?”所谓的“变老”绝非单纯的数字累积,而是所附带的疾病、失能、痛苦……“可不可以不变老?”当然可以!

向大众介绍老化标志的最新研究、推荐针对老化标志的抗老方法,是时光派一直坚持在做的事业。同样地,在本书中,辛克莱教授盘点了老化标志研究历程,也提供了很多基于这些理论的、切实可行的“长寿诀窍”,不妨读来学习一番:

“老化这种病是可以医治的。”

“我们将自死亡解脱并被赐予不朽,如同成熟的瓜摆脱藤蔓的束缚。”

辛克莱教授称自己“把老化称为一种疾病”的观点彻底悖离了人类健康与福祉的主流观点,而使医学界打破旧知、重新认可这个观点的过程是他在打的一场美好的仗。

在书中,他把自己的工作,同发现洗手后能够降低产褥热的发生、被医院当做天方夜谭而扫地出门的比利时妇产科医生Ignaz Semmelweis做比。Ignaz的发现最终促成了现代外科无菌术的诞生,本人也被追封为“医院感染控制之父”。辛克莱教授显然会比他幸运一些。

本文写作的目的是“为辛克莱天才的预见增添更多证据”,把笔者从书中受到的启发再传递给大家,丰富我们对老化理论和抗衰老实践的认识。积蓄了这些力量之后,我们面对老化、战胜老化时将更有底气。

最后,祝福走在抗衰老路上同老化作战的大家,旗开得胜,健康长寿。

参考文献

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[20] Sergio Piñeiro-Hermida, Chiara Autilio, Paula Martínez, Fátima Bosch, Jesús Pérez-Gil, Maria A. Blasco. Telomerase treatment prevents lung profibrotic pathologies associated with physiological aging. J Cell Biol (2020) 219 (10): e202002120.

[21] Urtamo A, Jyväkorpi SK, Strandberg TE. Definitions of successful ageing: a brief review of a multidimensional concept. Acta Bio Med. 2019; 90(2): 359-63.

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