脂质分子在生物体衰老中的作用

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科学研究表明,脂质代谢的相关干预可延缓衰老

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脂质分子在生物体衰老中的作用

随着人口老龄化问题日益加剧,越来越多的研究人员开始关注老年健康,尤其是对生物体的衰老机制及其预防措施研究逐步深入。衰老作为生物体中最为复杂多样的变化之一,包括干细胞减少、线粒体功能紊乱、免疫功能受损、自噬减少、表观遗传改变、细胞和线粒体中突变DNA增加、细胞间通讯异常、端粒丢失、蛋白质稳态破坏等各类生理过程[1,2]。大量研究表明,脂质作为生物体的重要组成部分,广泛存在于各类细胞中,具有信号传导、提供跨膜运输基质和补充、储存能量等功能,在衰老及相关疾病调控过程中发挥着巨大作用。根据“脂质代谢途径研究计划(Lipid MAPS)”给出的分类方法,生物体中的脂质主要包括脂肪酰、甘油脂、甘油磷脂、鞘脂、固醇脂、异戊烯醇脂、糖脂和聚酮化合物八大类,其中与衰老相关的脂质分子主要为前五类。

图1. 各类脂质的代表性结构

考虑到人体衰老是一个相对复杂、漫长的过程,研究起来会花费大量时间和成本,因而研究人员常选择一些寿命较短的模式生物进行研究(酵母菌、线虫、果蝇和老鼠),并由此推测脂质代谢在人类衰老及相关疾病中扮演的角色。在传统意义上,脂质常被认为是不利于身体健康的成分,但近年来越来越多的研究发现,脂质代谢不仅与生物体衰老及相关疾病有关联,而且能够直接参与调控生物体的衰老过程。例如在裸鼹鼠和座头鲸中,它们独特的膜磷脂成分被认为是长寿的重要原因;而在海洋圆蛤中,因其线粒体膜能够抵抗脂质氧化使得该物种寿命可达500年以上。因此,想要了解衰老机制,最为直接的方法之一就是评估哪些干预措施可以有效改变生物体的寿命。已有研究表明,与脂质相关的基因、药理和饮食干预能够显著延长线虫、果蝇、老鼠等模式生物的寿命,尤其甘油三酯的合成、鞘磷脂的合成、脂肪酸的合成和甘油磷脂的合成在其中发挥重要作用[3]。

图2. 各种与衰老相关的脂质合成途径[3]

不仅是在个体生物层面,在分子生物层面的经典衰老途径中,脂质代谢同样发挥着重要作用。对饮食限制而言,其延长寿命的机制就涉及到了VIT脂蛋白(VIT,vitellogenins,卵黄蛋白原,存在于脊椎动物的肝脏中,被认为是人类低密度脂蛋白apoB的前体物质)表达水平的变化,溶酶体中脂肪酶表达水平的变化以及脂肪酸β-氧化水平的变化;而在胰岛素/胰岛素类生长因子(IGF)调控寿命的通路中,同样涉及到了脂肪酶、脂肪酸β-氧化相关酶以及甘油磷脂含量的变化;雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和磷酸腺苷活化激酶(AMPK)既是衰老调控通路又是代谢传感器,自然而然地将衰老与脂质合成、氧化和水解连接在了一起。此外,得益于脂质组学技术的快速发展,直接参与人类衰老的脂质相关代谢物被不断发现。Gonzalez-Covarrubias等[4]基于LC-MS分析鉴定了128种脂质并从中发现了19种与女性家族长寿相关;Montoliu等[5]基于NMR和shot-gun脂质组学分析发现,相比与对照组,百岁老人的甘油磷脂和鞘磷脂合成明显不同,从而研究人员认为这两类脂质可作为健康衰老的标志物;此外,还有许多研究发现血浆中的甘油三酯、胆固醇、脂蛋白、脂肪酸和脂质过氧化物等可作为潜在的人类衰老生物标志物,对衰老机制研究具有重要参考意义。

图3. 脂质组学一般研究流程

现有研究指出,脂质相关干预能有效调控模式生物的寿命,特定的脂质与生物体寿命变化存在着一定关系,并且有大量的脂质分子可作为人类衰老研究的生物标记物。因而我们有理由相信,随着对脂质代谢研究的不断深入,尤其是揭示不同脂质代谢间的相互作用机制,不同信号通路间的协同作用机制以及特定脂质分子在不同组织中的作用机制,脂质分子可用于判定患者生物年龄,脂质代谢的相关干预也将成为延缓人类衰老和改善衰老相关疾病的重要临床手段。

参考文献

[1] Lopez-Otin, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194–1217.

[2] Singh, P. P., Demmitt, B. A., Nath, R. D., & Brunet, A. (2019). The Genetics of Aging: A Vertebrate Perspective. Cell, 177(1), 200–220.

[3] Johnson, A. A., & Stolzing, A. (2019). The role of lipid metabolism in aging, lifespan regulation, and age-related disease. Aging Cell, 18(6), e13048.

[4] Gonzalez-Covarrubias, V., Beekman, M., Uh, H. W., Dane, A., Troost, J., Paliukhovich, I., … Slagboom, E. P. (2013). Lipidomics of familial longevity. Aging Cell, 12(3), 426–434.

[5] Montoliu, I., Scherer, M., Beguelin, F., DaSilva, L., Mari, D., Salvioli, S., … Collino, S. (2014). Serum profiling of healthy aging identifies phospho- and sphingolipid species as markers of human longevity. Aging, 6(1), 9–25.

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