辅酶I消耗酶Sirtuins与冠心病

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摘  要

沉默信息调节因子( Sirtuins) 家族是一类高度保守的第 III 类去乙酰化酶,主要依赖烟酰胺腺嘌呤( NAD + ) 作为辅酶发挥其生物学功能。Sirtuins 调控多种细胞过程,如基因转录、炎症反应、代谢、细胞应激等,并参与癌症、糖尿病、心血管疾病及神经性疾病等的发生发展。已有研究发现,Sirtuins 可通过抗氧化、抗凋亡及抗 炎等功能延缓冠心病的发生发展,在冠心病的发病中发挥重要作用。本文总结了近年来 Sirtuins 家族的研究进展,就其生物学功能和冠心病的相关性作一综述。

【关键词】Sirtuins 家族; 冠心病; 应激; 代谢

 

01

前言

Sirtuins 家族是一类依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( nicotimid adenosine dinucleotide,NAD + ) 的第III类去乙酰化酶,广泛存在于原核生物和真核生物中,是进化过程中非常保守的蛋白酶。Sirtuins 家 族在心脏的心肌代谢、炎症反应、氧化应激、血管内 皮功能及缺血-再灌注等方面发挥着重要作用[1]。

02

Sirtuins 与冠心病

冠心病的病理基础是动脉粥样硬化,其发生发 展涉及多种病理过程。其中动脉内膜受损是动脉粥样硬化的始发因素,炎症引发是发展的中心环 节 ,血脂代谢紊乱与氧化应激是关键诱因 ,故冠心病的发生发展是与氧化应激、糖脂代谢紊乱等相关 的典型慢性炎症过程。很多研究已经证明脊椎动物 Sirtuins 家族是一个非常重要的抗衰老蛋白因 子,其具有依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( NAD) 的组蛋白/非组蛋白去乙酰基酶、二磷酸腺苷( ADP)核糖基转移酶、去丙二酰酶和去琥珀酰酶活性,能够直接和间接的影响冠心病的发生发展。

2.1SIRT1 与冠心病

SIRT1 在心脏高表达,其多态性与胆固醇代谢异常和脂质代谢相关参与调节血管内皮生成和动脉粥样硬化的发生Nasiri [5]发现 SIRT1 具有抗动脉粥样硬化作用其表达增加可促使体内脂肪分解 减少脂肪堆积 预防由脂肪代谢紊乱引起的冠心病 SIRT1 基因的多态性可降低冠心病的发生风险研究表明与年龄相关的血流减少和NAD + 依赖的 SIRT1 活性降低有关通过补充烟酰胺单核苷酸( NMN) 可增加 NAD + -SIRT1 的活性从而促进新血管的形成[6]Chan [7]首次提出抑制SIRT1 活性可引起心脏氧化应激和炎症进而导致冠心病 SIRT1 功能的激活可逆转冠状动脉粥样 硬化Wang [8]进一步研究发现 SIRT1 可通过缺血应激期心脏中 AMPK 上游 LKB1 的去乙酰化来激活 AMPK 信号传导途径; 反之,AMPK 信号通路的激活还可通过调节心脏中 NAD + 的水平来调节 SIRT1 活性,最终发现 AMPK 和 SIRT1 在应对缺血性损伤方面存在协同关系,即使这种协同关系随 着衰老而减弱,使用 AMPK 或 SIRT1 激动剂可通过 AMPK 信号通路调节老年人对缺血性损伤的耐受性。

2.2 SIRT2 与冠心病

SIRT2 具有保护内皮血管和稳定粥样斑块的作用。Zhang 等[9]研究表明 SIRT2 过表达可通过调节 p53 和 NF-κB 信号传导途径来防止高葡萄糖 诱导的血管内皮细胞损伤,对存在糖尿病等危险因 素的人群预防冠心病的发生发挥关键作用。Yang等[10]研究发现 SIRT2 启动子 DNA 序变异可改变 SIRT2 基因的转录活性和表达水平,可能导致急 性心肌梗死的发生。SIRT2 过表达可显著减少诱 导型一氧化氮合酶( iNOS) 的表达和精氨酸酶-1(ARG-1)的水平增加,促进巨噬细胞从促炎表型转 变为抗炎表型抑制动脉粥样硬化斑块进程,并且增强已存在粥样斑块的稳定性[11]。

2.3SIRT3 与冠心病

SIRT3 可调节谷胱甘肽介导的氧化还原反应从而调节ROS的生成,抑制心肌细胞缺血-再灌注 损伤并减少氧化应激诱导的细胞凋亡。在体外培 养的心肌细胞中,SIRT3 表达降低会使 ROS 在细 胞内累积,增加体外培养的心肌细胞对缺血-再灌 注损伤的易感性,而 SIRT3 表达增强可以改善再灌 注后细胞产能和 ROS 清除而间接抑制细胞凋 亡[12]。线粒体功能障碍在动脉粥样硬化发生过程 中起着重要作用。Karnewar 等[13]研究发现新型线粒体靶向药物Mito-Esc 可通过增加体内 NO、H2 O2和 Ang-II 的量诱导人内皮细胞死亡; 通过 AMPK激活增强 SIRT3 表达不仅可彻底逆转该过程,并且大大减轻了Ang-II诱导的内皮周围炎症反应和动脉粥样硬化斑块的形成。巨噬细胞中 SIRT3 沉默 可增加炎症反应、线粒体功能障碍和脂肪酸氧化增加; 相反,SIRT3 表达增加可减少内皮炎症反应和 细胞内 ROS 的生成,改善线粒体功能[14]。

2.4 SIRT4 与冠心病

与其它 Sirtuins 家族成员相比,关于 SIRT4 功能研究相对较少,尤其是其在心脏组织中的功能。SIRT4 水平与血脂及血清胰岛素样生长因子(IGF- 1) 水平紧密相关,可有效反映体内血脂和血糖情况,SIRT4 水平与 TG、TC 均呈负相关,SIRT4 表达水平越高,血脂水平越低,这与 SIRT4 调控线粒体的氧化功能有关[15]。Zeng 等[16]研究发现 SIRT4通过保留线粒体功能和减少心肌细胞凋亡来改善 心肌缺血-再灌注损伤,在功能上,SIRT4 过表达可 降低心肌梗死面积和血清肌酸磷酸激酶(CPK) 水 平,反之,SIRT4 水平降低心肌梗死面积和血清CPK 水平将大大增加。由此可见 SIRT4 可通过调节糖脂代谢及心肌缺血-再灌注损伤等方面影响冠心病的发生发展。

2.5 SIRT5 与冠心病

SIRT5 在心脏中表达最高,且在线粒体内扮演重要的抗氧化作用。Hershberger 等[17] 研究发现SIRT5 缺失可使脂肪酸氧化、糖代谢明显降低及体内NAD+ /NADH下降,这些异常表明SIRT5参与细胞代谢中的底物脱乙酰化,在维持线粒体功能方面起重要作用,可预防动脉粥样硬化形成。敲除SIRT5 基因可导致细胞内高水平的 ROS 聚积,引起异柠檬酸脱氢酶 2( IDH2) 和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶( G6PD) 的活性抑制,进而减少 NADPH 的产生,降低还原型谷胱甘肽的活性,增加细胞对氧化应激的易感性[18]。此外,SIRT5 是心肌细胞中调控H2O2 诱导细胞凋亡的关键基因。SIRT5 敲除可导致体内氧化酶活性和凋亡细胞数显著增加,降低内皮细胞对抗氧化应激的耐受性,可增加心内膜损伤[19]。

2.6 SIRT6 与冠心病

SIRT6 在调节 PCSK9 基因( 调控低密度脂蛋白胆固醇的重要基因) 表达中发挥重要作用,敲除SIRT6 可使 PCSK9 基因表达增加,导致低密度脂 蛋白胆固醇升高,使脂质在冠状动脉内沉积; 另外,敲除 SIRT6 基因,可使 NF-κB 的转录活性增加,导 致下游炎症因子如 IL-1β、IL-6、细胞间黏附分子-1等表达增加 ,从而损伤内皮细胞 ,进而影响血管 内皮的功能[20]。Zhang 等[21]研究发现 SIRT6 杂合子小鼠斑块稳定性降低大约50% ,在巨噬细胞和内皮细胞中,SIRT6 的下调增加 NKG2D 配体的表达,后者介导了杂合子的促炎作用,使血管炎症水平增 加,促进动脉粥样硬化发生。SIRT6 还可通过上调AMP/ATP 激活 AMPK-FOXO3a 通路,启动下游抗氧化基因如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的表达,降低氧化应激的水平 ,从而减轻心脏损伤、左心室重构、心肌细胞凋亡和心肌功能障碍[22]。因此,SIRT6 可通过抑制低密度脂蛋白胆固醇、减轻内皮 细胞损伤、减轻氧化应激等方面延缓冠心病的发生。

2.7SIRT7 与冠心病

SIRT7 表达降低会引起心脏各种病变,例如心脏肥大、心肌纤维化 、细胞凋亡以及抗氧化性和抗基因毒性减弱,并且病变随着年龄的增长而进一步加剧。SIRT7 可通过羟基化作用于缺氧诱导因子 介导的蛋白质,有助于细胞逃避缺氧应激反应。SIRT7 基因敲除小鼠体内血乳酸水平显著升高,可促进动脉粥样硬化发生,导致心肌细胞供血不足和 身体活动的耐力下降[23]。SIRT7 还可通过调控GABPβ1 调节线粒体功能,抑制炎症反应以及调节 脂质代谢[24]。SIRT7 基因敲除小鼠血液 T 淋巴细 胞、粒细胞以及 IL-12、IL-13 均增加,小鼠更易发生炎症反应 ,并 且容易引发线粒体功能障碍,引起冠状动脉粥样硬化[25]。

03

结语与展望

综上所述,Sirtuins 参与体内多种代谢过程,与冠心病的发生发展密切相关。这不仅可以让我们 从基因调控方面理解冠心病的发生发展,更为我们 提供了冠心病预防和治疗的新靶点。已有研究表 明体内 NAD + 水平的恢复可以促进健康并延长寿命,补充 NAD + 增加 Sirtuins 活性在某些疾病的治疗中已取得明显的效果。相信我们在不久的将来 可以从基因、分子生物学水平研究出新的治疗方法,从而实现对冠心病更加准确有效地预防与诊治。

参考文献略

济宁医学院学报 2018 年 12 月第 41 卷第 

程纷纷▲ 综述 闫 波△ 审校

济宁医学院临床医学院济宁 272067济宁医学院附属医院济宁 272029)

心血管疾病过程中伴随着辅酶I(NAD+)代谢失衡。研究表明,补充辅酶I(NAD+)可特异提升组蛋白去乙酰化酶Sirtuins活性,对组蛋白进行去乙酰化修饰及由此产生的染色质重构与基因转录调控作用(即表观遗传调控作用),抑制心肌凋亡、纤维化、心肌肥大和恢复线粒体稳态,全面抑制心肌重构进程,有效改善心功能,延缓疾病进展。

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