巨噬细胞与肿瘤微环境中的代谢

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编译:程潜;审校:张军,缪长虹

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤微环境(TME)中一种可塑性异质细胞群体,占某些实体肿瘤的50%。TAMs可通过提供营养支持来促进肿瘤进展和治疗抵抗。此外,通过增强其吞噬和氧化功能,亦可以介导抗肿瘤作用。 因此,TAMs及其对TME代谢的影响对肿瘤进展和治疗抵抗有着重要的影响,是开发新型抗肿瘤药物的潜在靶点。 2019年Ilio Vitale等人在《Cell Metabolism》上发表了一篇题为《Macrophages and Metabolism in The Tumor Microenvironment》的综述,系统讨论了TAMs对TME代谢的影响。现简单介绍如下:

背景:肿瘤微环境(TME)的平衡和变化受细胞内和细胞间相互作用影响,包括肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞。该复杂过程通常包含细胞外代谢物,它不仅是能量供给的组成成分,还在不同细胞间起着信号交流的作用。肿瘤相关纤维母细胞(CAFs)和脂肪细胞可为TME提供丙氨酸和脂质等营养物质,支持肿瘤细胞的增殖和生长。此外,肿瘤细胞可利用代谢性副产物来调控肿瘤浸润免疫细胞的功能。肿瘤细胞通过糖酵解分泌乳酸,促使免疫细胞向免疫抑制表型极化。总之,TME中的各种细胞相互竞争营养物质和氧气,而这两者一般是有限的。所有这些营养性的约束影响着肿瘤进展中的代谢过程,继而发挥显著的演化力量。
在浸润于大部分人类实体恶性肿瘤的髓细胞中,肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和它们的祖细胞占据最大比例,该证据在TAM标志物如CD68的免疫组化分析以及CIBERSORT方法介导基因表达谱分析已得到证实。无论在肿瘤内部还是肿瘤以外,TAM均具有高动态性和异质性。该异质性部分反映了TAMs感知环境波动时调整表观、代谢、功能的能力,从促炎症(M1样)状态到抑炎症(M2样)状态。因此,在特定TAM亚群支持肿瘤生成、血管生成、疾病进展(尽管有免疫监视)和治疗抵抗时(最终和预后不良相关),其他的TAM细胞群执行抗肿瘤功能,支持(而非对抗)各种抗肿瘤治疗效果。于是,TAMs扮演着新型抗肿瘤免疫治疗靶点的角色。在一些肿瘤包括胶质细胞瘤和胰腺肿瘤中,TAMs可以来源于组织巨噬细胞及循环单核细胞,而TAM个体发育似乎影响它们的功能表达谱。TAMs在TME环境中确切的定殖会引导(至少一部分)它们支持或限制肿瘤进展的能力。TAMs亚群在血管周围或低氧环境会显现促血管生成及免疫抑制属性,而TAMs寄居于侵袭性肿瘤或肿瘤细胞巢中可发挥灭瘤活性。
本文中,研究者呈现了TAMs构成肿瘤发展过程TME背后的主要代谢通路,讨论了TME影响功能性TAM极化的代谢线索,提出了一些免疫代谢策略以将TAMs用于肿瘤预防和治疗。

TAMs的表型和功能可塑性
肿瘤进展中的TAM代谢
TAM可通过核心能量代谢的大量重建而随时间(如肿瘤进展和治疗应答)及空间(如不同的肿瘤部位)演变。M1样巨噬细胞通常与高糖酵解代谢(与大量的乳酸分泌及NADPH、质酸、核苷酸生物合成)和强大的产生活性氧(ROS)的能力密切相关,支撑其杀伤功能。相反,M2样巨噬细胞通常被认为是将氧化代谢用于生物能量的目的,与支持组织修复能力相关。TAMs的代谢情况具有动态性,它们在应对恶性肿瘤细胞营养需要和TME波动营养需求中的变化,不仅对TAM生存有很大影响,而且对肿瘤进展及肿瘤靶向免疫反应影响深远。

肿瘤进展中TAM代谢的研究
葡萄糖代谢
TAMs主要以三种方式支持肿瘤进展,(1)间接增加TME中所选营养的可用性,(2)为肿瘤细胞提供营养支持,(3)介导强大的免疫抑制功能。TAMs为肿瘤细胞提供营养支持的主要机制是血管新生,依赖以TAM来源产物包括血管内皮生长因子(VEGFA)、肾上腺髓质素(AMD)、C-X-C模体趋化因子配体8(CXCL8)和CXCL12等募集或激活的内皮细胞。虽然进展期肿瘤血管网络的表型和功能受损,但是血管新生为肿瘤生长所需要。在该环境中,TME通常一定程度上表现出低氧,依靠两种机制促进TAMs的肿瘤支持功能。第一,低氧支持溶质携带物家族40成员1(SLC40A1,又名FPN)和脂质运载蛋白2(LCN2),体外以及人和鼠乳腺癌模型体内均观察到了该现象。这导致了TAMs获取铁供体表型,增加TME中铁利用,提高肿瘤细胞铁摄取和随后的增殖激活。第二,在不同的鼠肿瘤模型体内,低氧促使DNA损伤诱导转录因子4(DDT4,又名为REDD1)上调。它是TAMs中一个内源性的雷帕霉素靶点(MTOR)复合物1(MTORC1)。结果,低氧TAMs转向有氧代谢与减少葡萄糖摄取偶联,由于TME中葡萄糖利用率增加,它在内皮细胞超活化达到峰值导致血管新生和转移。这种葡萄糖代谢转变的生理关联在人类身上尚不清楚。
谷氨酰胺和脂肪酸代谢
与糖酵解一致,M2样TAMs也呈现出谷氨酰胺与脂肪酸消耗增加。前者反应了相对高水平表达的谷氨酰胺转运体和代谢酶,在(体外与体内)鼠肿瘤模型和人TAMs中均观察到了该现象。相应地,有体外研究报道谷氨酰胺连接酶(GLUL)通过催化谷氨基酸向谷氨酰胺转化促进M2极化。因此,抑制谷氨酰胺连接酶有助于M2样TAMs向M1样再极化,同时伴有糖酵解流量和琥珀酸利用率增加。
明显与增加脂肪酸氧化反应(FAO)利用不一致的是一些TAMs(而不是肿瘤细胞)积聚细胞内脂质,不仅支持代谢适能,还有助于它们的免疫调节功能。这反应了参与细胞内脂质代谢中诸多因素的失调,包括自水解酶结构域5(ABHD5)、单甘油酯脂肪酶(MGLL)和酰基辅酶A脱氢基中链(ACADM,又名为MCAD)以及分子伴侣脂肪酸结合蛋白4(FABP4)和FABP5。TAMs可浸润至早期乳腺肿瘤选择性表达FABP5(它与脂质小滴积聚和包括I型干扰素(IFN)的免疫调节因子分泌相关),而在晚期肿瘤中的巨噬细胞优先表达FABP4(通过参与IL6→STAT3信号通路促进肿瘤进展)。有趣的是,至少在一些体外和体内环境中,抑制MCAD会导致半胱天冬酶1(CASP1)-依赖的氧化物酶体增殖物活化受体基因(PPARG)裂解。总之,这些观察描述了TAM代谢对于它们改变肿瘤生长能力的主要影响,通常是免疫调节变化之后的结果。

TAM依赖性免疫抑制的调节因子和执行者
TAMs和肿瘤细胞间的代谢互动
肿瘤细胞和TAMs共存于复杂的环境中,双向的代谢关系不仅受TME支配,又影响TME的免疫。

肿瘤细胞与TAMs间的免疫代谢联系
从肿瘤细胞到TAMs的信号
肿瘤细胞使TAMs适应于表达免疫抑制所依赖的主要细胞因子之一是集落刺激因子1(CSF1)。通过与它的同源受体结合,CSF1帮助单核细胞来源的巨噬细胞募集至肿瘤床,并促使它们向M2表型极化,和不同的促肿瘤生长与免疫抑制因子分泌偶联,包括表皮生长因子(EGF)、IL-10。相应地,用小分子化学物质或单克隆抗体抑制集落刺激因子1受体(CSF1R)有助于M1样TAMs积聚,M2样巨噬细胞凭借多种机制包括直接的M2向M1转换和选择性的针对M2样TAMs的细胞毒性作用(虽然不同的M2样亚群的敏感性具有异质性)。

肿瘤细胞和TAMs间的免疫代谢共演化
“论肿道麻”点评

免疫细胞的代谢波动性和它们的表型及功能密切相关。TAMs也不例外:TAMs可以获取较大范围的活化状态与其代谢条件联系在一起从而展现特别的可塑性,从而构成具有新型抗肿瘤治疗前景的靶点。
目前的方法主要以消除M2样TAMs和/或有助于它们向M1样表型再极化为目标,要么是直接M2向M1转分化的结果,或是在M2样TAM消除过程中由M1样TAM对TME的重新定殖。该方法的有效性受限于天然和获得性抵抗机制、能代偿TAMs的替代性免疫抑制细胞以及对治疗中断具有强大免疫抑制潜能等方面的存在。研究者推测最有效的方法为:同时以多种免疫抑制机制为靶点,兼顾提供免疫刺激关键点。
在本文中,一些代谢干预可能和免疫治疗药物联合介导抗肿瘤疗效包括TAM亚群的改变(至少部分程度)。具有前景性的临床前期结果已经获得了呼吸链复合物I抑制剂二甲双胍以及精氨酸、色氨酸异化作用调节剂,维生素D和花生四烯酸代谢,细胞外腺苷酸和乳酸积聚、FAO。此外,似乎M2样TAMs表达高水平的液泡ATP酶,它是溶酶体PH调节剂且具有新型治疗靶点药物的希望。
然而,许多关于针对TAM策略的问题依旧没有明确的答案。首先,让TAM有能力快速转换其代谢和功能的背后分子机制是什么?其次,每种TAM亚群准确的个体发生学是什么?再次,TAM群在疾病进展和免疫治疗应答过程中是怎么演变的?最后,针对支持肿瘤进展的TAM、免疫和基质细胞间代谢性与功能性相互作用最好的方法是什么?因此在这些问题没有获得解决之前,肿瘤免疫代谢作为抗肿瘤药物的潜在靶点还有很长的路要走。

(编译:程潜; 审校:张军,缪长虹)

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