NAD +和线粒体sirtuins在心脏和肾脏疾病中的作用

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    辅酶I(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD +)在调节氧化还原状态和能量代谢中起关键作用。NAD+逐步耗竭是心脏和肾脏疾病发病机制的主要原因,作为恢复健康的新陈代谢和生理功能的手段,NAD+补充已经展示出治疗潜力。多种途径都可以补充NAD+,多重作用使得辅酶I可以具有治疗功效。此外,NAD+在由sirtuin酶家族进行的脱酰反应中用作共同底物。NAD+依赖性脱酰酶控制代谢的几个方面,并且大量数据表明,通过补充NAD+来增强sirtuins活性可能是心脏和肾脏病很有希望的疗法。本文总结了NAD+代谢在心脏和肾脏中的作用,并强调线粒体sirtuins作为NAD+促进疗法在临床前动物模型中的一些有益作用介质。我们推测,调节NAD +—sirtuin是一种新的临床疗法来治疗心脏和肾脏疾病

关键点

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是一种辅酶,在几种心脏和肾脏代谢过程中发挥作用

•NAD+逐步耗竭心脏和肾脏疾病发病机制的主要原因

临床前数据表明,NAD+补充策略有可能恢复健康的肾脏和心脏代谢和生理机能

•NAD+补充剂可直接促进新陈代谢,改善心脏和肾脏疾病的细胞氧化还原反应

•NAD+也是参与DNA损伤修复和钙信号传导途径的酶的底物; NAD+补充剂可以改变这些途径,从而增强细胞活力器官功能

图1 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)在心脏、肾脏的生物合成和代谢

心脏和肾脏是含有NAD+水平最高的器官之一,并且其代谢物的细胞调控对心脏和肾脏代谢和生物能量稳态是至关重要的。在哺乳动物中,NAD+由两种不同途径中的四种不同生物前体合成。从头合成(脱酰胺途径)使用色氨酸,其代谢形成生物合成中间体。这些中间体最终产生烟酰胺(NAD+的吡啶部分),然后形成NAD+。膳食维生素B3化合物,包括烟酸,烟酰胺和烟酰胺核糖,用作NAD+生物合成前体,并从饮食(酰胺化途径)中回收以产生NAD+(图1)。

1 调控NAD+对心脏和肾脏中sirtuins的影响

补充NAD+改善心脏和肾脏疾病结果,作用机制可能是通过激活sirtuins

慢性心脏病(图2a部分)和肾脏应激(图2b部分)如老化和左心室肥大导致细胞NAD+水平消耗。线粒体蛋白质过度表达伴随着一般的线粒体功能障碍,并可能导致受损的还原氧化(氧化还原)反应和ATP耗尽。细胞应激导致ADP-核糖基转移酶(ARTD)和腺嘌呤二磷酸核糖(ADPR)环化酶过度活化,可能导致整体NAD+耗竭。包括局部缺血和急性肾损伤(AKI)在内的急性应激通过降低NAD+合成(主要通过酰胺化途径)来消耗细胞NAD+水平。补充NAD+NAD+前体可能会增加细胞NAD+水平,改善疾病状态下的心脏(图2部分c)和肾脏(图2部分d)功能。主要机制可能是激活线粒体sirtuinsSIRTs),激活蛋白质赖氨酸脱酰并改善线粒体功能,使细胞健康改善。其他NAD+加强治疗包括抑制ARTDADPR环化酶以维持核和细胞质NAD+水平。在心脏中,ARTD抑制具有有益作用,但其机制尚不清楚。ADPR环化酶的抑制显着增加心脏中的NAD +水平,但仅极少地增加肾脏中的NAD+水平。这种抑制可以通过使钙信号传导正常化来改善疾病状态中的心脏和肾功能。

2 NAD+治疗对心脏和肾脏病理生理学的潜在影响

在心脏和肾脏中,NAD+也是参与DNA损伤修复和钙信号传导途径的酶的底物,分别是ADP-核糖基转移酶(ARTDs;也称为PARP)和ADPR环化酶。ARTDADPR环化酶已成为影响NAD+水平的主要节点。两者都消耗NAD+并使用ADPR组来中继细胞信号(图2)。 具体而言,ARTDADPR转移到接受分子以指示DNA损伤并诱导细胞死亡。同样地,ADPR循环酶水解NAD+以形成ADPR和其他信号代谢物,其作为钙信号传导中的第二信使。这些酶活性产生作为副产物的烟酰胺,其可反馈以抑制其活性。一些研究表明,这些酶在心脏和肾脏病理应激条件下消耗细胞内NAD+水平。因此,目前正在研究通过抑制ARTDADPR环化酶来调控NAD+,分别作为改变心脏和肾脏疾病中细胞活力和功能的疗法。

辅酶I发现于100多年前,作为治疗靶标NAD+再次引起了人们对这种物质的兴趣。NAD+是一种多功能的代谢和氧化还原底物,对于所有活细胞都是必需的,并且作为sirtuin脱酰反应的共同底物,作为OXPHOS反应中的辅酶,作为ARTDADPR环化酶信号传导途径的底物,并且具有重要作用。在许多尚未发现的生物途径中也有作用。NAD+耗竭正在成为心脏和肾脏疾病的主要特征,在这些疾病的发病机制中具有重要作用。因此,通过刺激NAD+生物合成,补充NAD+前体来抑制NAD+消耗酶和增加细胞内NAD+水平来治疗这些疾病。

 

原文出处

Hershberger K A, Martin A S, Hirschey M D. Role of NAD+ and mitochondrial sirtuins in cardiac and renal diseases[J]. Nature Reviews Nephrology, 2017, 13(4):213-225.

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