Sirtuins 和NAD+,NAD+的补充发挥着抗衰老的作用

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Sirtuins 和NAD+

1995年,一个基因筛选发现表观遗传“沉默”因素是长寿基因。五年以后,在酵母中,Sir2被发现可以调节复制的寿命。一项关键性的研究发现,Sir2是去乙酰化酶,使哺乳动物组蛋白去乙酰化,但其过程,依赖于细胞辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。另一项重要的发现是Sir2是酵母在饮食限制下观察到的延长寿命的关键蛋白。其他生物体也表达与Sir2相关的蛋白,被称为sirtuins,通常作为蛋白脱酰酶,从目标蛋白赖氨酸残基上清除酰基(包括乙酰基、琥珀基和丙二酰)。小鼠和人表达七种Sirtuins,其特征是一个保守的催化结构域和可变的N端和C端延伸。SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT6和SIRT7才是真正的蛋白脱乙酰酶,而SIRT4和SIRT5不表现出脱乙酰酶活性,而是从蛋白赖氨酸残基中去除其他酰基29。值得注意的是,SIRT1、SIRT2、SIRT6和SIRT7似乎是对表观遗传起调控作用,而SIRT3、SIRT4和SIRT5位于线粒体中。Sirtuins被认为是一种代谢调节剂,它控制着人们对热量限制的反应,预防与衰老引起的疾病,从而增加的健康状况,在某些情况下,甚至延长了人们的寿命。

NAD+是存在于所有活细胞中的一种重要的氧化还原辅酶。它既可以作为催化还原氧化反应的酶的关键辅酶,也可以作为其他酶的辅酶底物,如sirtuins和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARPs)。更多的证据表明,NAD+水平和sirtuins活性会随着年龄增长、衰老或高脂肪饮食而降低。相反,NAD+的水平会随着禁食、葡萄糖缺乏、饮食限制和锻炼(与低能量负荷相关的条件)而增加34-40。在延长寿命和健康的条件下(比如饮食限制和锻炼),NAD+水平会增加,而在衰老过程中或在缩短寿命和健康的条件下(比如高脂肪饮食)会下降,这支持了NAD+水平下降可能有助于衰老的假说。在此基础上,对其进行了预测和验证,NAD+的补充发挥着抗衰老的作用。

生物钟

对sirtuins的研究也帮助我们理解生物钟和衰老之间的联系。NAD+水平以昼夜节律的方式波动,并通过SIRT1将外周时钟与表观遗传机制对代谢的转录调控联系起来。生物钟的核心机制BMAL 1和CLOCK直接调节NAD+补充途径,调控NAMPT的表达38。SIRT1的去乙酰化酶活性依赖于NAMPT的存在产生NAD+。NAD+浓度在不同细胞间隔中半独立调节的情况表明,独特的局部NAD+浓度的变化可能会对不同sirtuins的活性产生不同的影响。

同样,其他几种体内平衡反应也受生物钟的调节,而生物钟通过神经元、生理和内分泌功能的节律性活动对维持健康至关重要。衰老的一个共同特征是昼夜节律行为模式(睡眠-觉醒周期)的逐渐丧失和昼夜节律基因表达的减弱43。考虑到昼夜节律网络调节着各种生物过程,昼夜节律的破坏——基因上的或环境上的干扰——与衰老相关的疾病发病有关,包括神经退行性变、肥胖和2型糖尿病,这也就不足为奇了。

饮食限制也正在成为影响外周时钟的一个重要因素,它通过提高生理节律调控的基因表达幅度,促进果蝇和小鼠的昼夜内稳态。更重要的是,饮食限制对果蝇和小鼠的寿命延长作用需要生物钟。饮食限制后肝脏节律性基因的表达增加,包括SIRT1的靶点,NAD+代谢物和蛋白乙酰化46。限时喂养是指在生物体活动的较短时间内进行喂养,它已成为改善昼夜节律和代谢稳态从而延长健康寿命的潜在范式。这些发现表明,昼夜节律不仅仅是衰老的生物标志,而且可能是机体衰老的驱动因素。

 

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