揭秘衰老新机制:受损DNA修复和线粒体自噬的干预手段可延缓衰老

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在长寿研究领域中,线粒体有自己的DNA,线粒体DNA受损、突变以及氧化应激一直被认为是造成衰老的主要因素,这为延缓衰老的研究提供了新视角。最近3月,美国分子老年医学实验室的一项新研究《Mitophagy and DNA Damage Signaling in Human Aging》表明了,针对受损DNA修复和线粒体自噬的干预方法有望实现延长健康寿命的目的。

图:2020年3月发表的研究

核DNA损伤以及线粒体受损对衰老的影响

核DNA损伤一直以来被认为是发育障碍、衰老和年龄相关疾病的主要因素。据了解,核酸(DNA和RNA)、蛋白质和脂质等细胞大分子不断受到外源性和内源性损伤因子的威胁。

研究人员发现,辐射、饮食习惯、杀虫剂、农药等环境以及化学物质均会对DNA构成外源性损伤。而脱嘌呤作用(DNA分子上的嘌呤碱基被脱除的过程)、DNA复制过程中的自发错误、以及活性氧(ROS)造成的氧化损伤等结构改变则是诱发DNA内源性损伤源的原因。其中,每个人细胞每天可产生多达50000个DNA损伤,包括单链断裂(SSB)、双链断裂(DSB)和链间交联(ICL)。为了应对这些损伤,哺乳动物细胞具有专门的DNA修复途径,而未被修复的DNA损伤和突变则导致基因组的不稳定,从而引发了细胞的衰老、死亡。

图:不同类型的核DNA损伤及其相关修复途径

衰老研究领域的“线粒体损伤理论”则认为线粒体功能障碍是导致衰老的一个重要原因。

线粒体是至关重要的细胞器,其主要功能包括通过氧化磷酸化(呼吸作用)为整个细胞产生ATP(能量)。研究发现,随着年龄的增长,线粒体效率降低,导致线粒体功能障碍,从而导致了衰老相关退行性疾病的发生。

线粒体功能障碍的诱导因素

线粒体有几种质量控制机制,包括线粒体的合成、线粒体DNA修复和受损线粒体的清除。为保障线粒体的质量,线粒体会通过自噬机制选择性除去损伤或多余的线粒体,以维持供能细胞器的功能。

正常运作的线粒体对于维持人体的健康、活力和长寿健康方面都有着重要作用。而随着年龄增长,线粒体自噬能力下降,导致线粒体功能障碍和受损线粒体的积累,进而引起心肌病、心肌肥厚、糖尿病、脂肪肝疾病、神经退行性疾病(如老年痴呆症、帕金森病、亨廷顿病等)、癌症等多种衰老相关疾病的发生。

图:线粒体自噬主要通过自噬清除多余和受损的线粒体

而据研究发现,不同组织中的线粒体自噬程度也不同,如心脏、骨骼肌、神经系统、肝脏和肾脏组织的线粒体吞噬能力高于胸腺和脾脏。在对特定的线粒体自噬途径是如何触发的研究中,研究人员发现了线粒体DNA损伤、线粒体异质化、氧化应激和营养物质缺乏都是诱导线粒体自噬的应激因素。

其中,营养的长期缺乏,导致细胞缺少各种代谢物(如葡萄糖、氧气、氨基酸、维生素和矿物质)的情况下会诱导线粒体自噬;维生素B1、B2、B3、B6、B9、C或D的缺乏也会影响到线粒体自噬和线粒体DNA的稳定。研究中更是有越来越多的证据表明,DNA受损后影响到线粒体自噬作用会导致线粒体功能的障碍的积累,从而引发细胞凋亡、细胞衰老、以及神经炎症的发生。因此,科学家们开始了线粒体治疗与年龄相关的疾病的研究。

修复受损DNA和干预线粒体自噬成延缓衰老新方向

目前,干预线粒体自噬已经成为预防神经退行性疾病、癌症和糖尿病等多种疾病的研究重点。据了解,一些天然存在的化合物,如放线菌素、白藜芦醇、尿石A、精胺和一些抗生素可以用作天然的线粒体自噬诱导剂,但这些化合物发生作用机理尚不明确。这些诱导剂广泛应用于生物学研究中,然而大多诱导剂有脱靶效应,因此临床效用极小。

而研究发现,NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)是改善线粒体功能和DNA修复的重要分子,也是直接调控SIRTs/sirtuins(一种长寿基因)等重要酶活性的限制性底物,NAD+功能不全和SIRT1失活会导致线粒体自噬作用受损。在试验中表明,给患老年痴呆的试验动物补充NAD +,可以诱导线粒体自噬发生,进而可预防神经炎症和老年痴呆症的发生。

图:修复受损DNA可以调节衰老相关疾病的线粒体自噬作用

如今,NMN(即β-烟酰胺单核苷酸,美国Herbalmax公司推出的成熟型NMN产品瑞维拓的关键成分)作为NAD+的合成前体,研究发现在哺乳动物中可以通过补充NMN的方式来提高体内NAD+水平。而且,已有多项研究证实,通过补充NMN可在哺乳动物体内产生显著逆转衰老、延长寿命效应,甚至能够预防、改善多种衰老相关退行性疾病。(查看下方“推荐阅读”可获更多有关NMN研究)

从研究中来看,线粒体健康和DNA修复系统的稳定性在衰老过程中起着重要的作用,NMN补充将会成为延缓人类衰老以及解决与年龄相关疾病的重要方式。

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