辅酶I消耗酶Sirtuins对心血管疾病保护作用的研究进展

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    SirtuinsSirt1~Sirt7) 是一组具有辅酶I( NAD) 依赖性的酶,它们的主要作用是去乙酰化。心脏高度依赖于ATP的持续递送以维持收缩功能。95%的心肌细胞ATP再生源于线粒体内脂肪酸和碳水化合物的氧化代谢。线粒体功能障碍导致许多心脏病,包括病理性肥大,糖尿病性心肌病,缺血再灌注(IR)损伤和心力衰竭。尽管进行了大量的研究,但心脏病理学中线粒体功能障碍的潜在机制仍未得到充分了解,并且开发用于改善线粒体功能的治疗方法变得具有挑战性。目前研究发现Sirtuins能延长机体寿命抗衰老痴呆可阻滞代谢综合征、2 型糖尿病动脉粥样硬化冠心病心衰等衰老相关的心血管疾病的发生发展本文就Sirtuins心血管疾病作用的研究进展作一综述

Sirtuins与心血管疾病

Sirt1分布于细胞核和细胞浆中。在 7 种 Sirtuins 亚型中,被研究最多的是 Sirt1。最初发现 Sirt1 可以激活内皮型一氧化氮合酶( eNOS) 。后来在转基因小鼠模型中证实 Sirt1通过激活 eNOS 或降低内皮细胞和巨噬细胞中核因子 κB( NF-κB) 的活性来发挥抗动脉粥样硬化的作用。另外,Sirt1 活化可以保护内皮细胞, 避免因外来不良信号刺激引起内皮细胞凋亡。有研究表明心血管平滑肌细胞中的Sirt1 激活后,可以防止 DNA 损伤、中层变性和动脉粥样硬化 。这表明巨噬细胞、血管内皮细胞和血管平滑肌细胞在Sirt1 介导的保护作用中起关键作用。

Sirt2在线粒体及细胞核中均有表达。有研究发现Sirt2可通过去乙酰化作用调控FOXO1、FOXO3和P53活性,抑制脂肪细胞增殖、分化,促进其凋亡,可抗肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗及代谢综合征等与衰老性心血管疾病密切相关的疾病。

SIRT3在心脏中高度表达。心脏中脂肪酸氧化、葡萄糖氧化、耗氧量、线粒体呼吸速率、ATP水平、ATP合成和OXPHOS复合物活性都会造成SIRT3含量降低。许多研究表明SIRT3可能在心脏肥大和心力衰竭的发展中起作用,缺乏SIRT3的小鼠会发生自发性心脏肥大。

心脏中SIRT3的可用研究表明内源性SIRT3在心脏中具有潜在的保护作用。SIRT3可以防止病理性肥大的发展以及失代偿到明显的心力衰竭。SIRT3还可以预防心脏中的IR损伤。

SIRT3在心脏中具有潜在的保护和治疗作用。补充辅酶I增加SIRT3表达,可通过增加线粒体氧化能力,增加Foxo3a的核转位和解毒来预防心脏肥大和心力衰竭的发展,抑制促营养Erk和Akt信号传导,激活AMPK,抑制促纤维化TGF-b1信号传导。同时,对IR损伤的保护可以通过mPTP开放的脱敏、ROS的解毒增加以及线粒体氧化能力的增加来介导。

Sirt6 是核染色质脱酰酶。Sirt6 在心血管疾病如心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺氧损伤及新陈代谢方面有重要作用。研究表明,Sirt7 与心肌病有关。Sirt7 缺失的小鼠出现多个系统线粒体功能障碍,表现为血液中的乳酸水平升高,心功能不全引起的活动能力下降,肝脏脂肪变以及听力下降。Sirt7 与线粒体功能之间的这种关系也表现于人类,如 Sirt7 的过表达可以转变 NADH脱氢酶辅酶铁硫蛋白1变异患者的成纤维细胞中的线粒体功能缺陷。

Sirt7定位于核仁具有去乙酰化酶活性Vakhrusheva研究发现 Sirt7可使 p53去乙酰化抑制心肌细胞凋亡增加其抗应激能力减少心肌肥厚及炎性心肌病也有研究显示激活Sirt7可阻止过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡。

大多数的研究报道都表明, 与健康对照组相比, 心血管疾病中 Sirtuin 表达水平降低。提升体内辅酶I水平是治疗和预防心血管疾病和代谢性疾病的有效方法。

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