NAD+可激活人体抗衰老蛋白Sirtuins- NAD+的抗衰老机制

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人体中存在一个神奇的蛋白家族,他们在对维持人体细胞活性方面起着非常重要的作用,这个蛋白家族就是我们常说的抗衰老蛋白家族:

Sirtuins 蛋白

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   Sirtuins的发现

Sirtuins又被称为Sir 蛋白。是人体内调节细胞健康的蛋白质家族的总称。它在调节细胞稳定状态中起关键作用。Sirtuins调控多种细胞生理过程,如基因转录, 即我们所说的DNA的修复复制、炎症反应、代谢、细胞应激等, 并对身体抵抗一些疾病起到作用。

遗传学家Amar Klar博士在1970年代发现了第一个Sir蛋白,即SIR2,并将其鉴定为控制酵母细胞复制能力的基因。

△ https://ccr.cancer.gov/ Dr. Amar Klar

1994年Brian K. Kennedy博士和他的团队发现,在一种被称为SIR4-42的酵母突变体中,Sir3蛋白和Sir4蛋白发生重新分布的现象,即由端粒等处向核仁转移,这种转移伴随着寿命的延长。这一研究表明Sir4蛋白对抗衰老的作用。Sirtuins蛋白因此也被称为调节蛋白, 他们的发现证实了Sirtuins蛋白的抗衰老技能。

在之后的数年中,研究人员在蠕虫,果蝇等其他生物中发现了与SIR2SIR4同源(结构相似)的其他调节蛋白,然后将这些SIR同源物命名为Sirtuins。每种生物中的调节蛋白数量不同。例如,酵母具有5个调节蛋白,细菌具有1个调节蛋白,小鼠具有7个调节蛋白,而人类具有7个调节蛋白。

由于Sirtuins 蛋白家族在人体细胞抵抗衰老方面起着关键作用,该家族成员具有高度保守的催化结构域,可以通过对多种底物进行去乙酰化作用,从而在机体内参与一系列的生物学活动,包括维持细胞抗外来变异侵害能力和基因组稳定性以及参与能量代谢等.人们习惯的称Sirtuins蛋白家族为抗衰老蛋白。

人体中,Sirtuins 蛋白是一组具有NAD+依赖性的组蛋白去乙酰基转移酶,包括最初被发现于酵母细胞中的Sir2 及其存在于哺乳动物中的同源类似物SIRT1SIRT7.【1

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  Sirtuins蛋白的调节作用和细胞衰老

Sirtuins 家族具有广泛的生理功能,并在调控衰老和寿命。近年来,研究者通过X 射线晶体衍射揭示在从细菌到人类的所有生物体内的sirtuins蛋白家族多个成员的分子结构,通俗的说,它们有相似的基本结构, 都包含一个大的结构区域,是许多NAD 结合酶的作用区域。哺乳动物细胞内拥有七种Sirtuins(SIRT1–7),它们位于细胞不同的位置中:SIRT1,SIRT6和SIRT7主要位于细胞核中,SIRT2主要位于细胞质中,而SIRT3,SIRT4和SIRT5则位于线粒体中。它们每一种都有不同的活动功能【2】

姓名 性别 班级
SIRT 1 细胞核 细胞质 脱乙酰酶
SIRT 2 细胞核 细胞质 脱乙酰酶
SIRT 3 线粒体 脱乙酰酶
SIRT 4 线粒体 ADP核糖转移酶
SIRT 5 线粒体 脱丙二酰酶/脱琥珀酰酶/脱乙酰酶
SIRT 6 细胞核 脱头豆蔻酸酶/去棕榈酰酶/
ADP核糖转移酶/脱乙酰酶

          SIRT 7                         细胞核                         脱乙酰酶

衰老过程是指细胞或组织器官持续性积累各种功能损伤从而导致系统衰竭。它是一个复杂的生生物实验已经验证,比如Sir2 是酵母中已知的长寿因子,它参与调控热量限制引起的抗衰老和寿命延长效应。在不引起营养不良的前提下,很多生物低热量摄食可以延缓其衰老并延长其寿命。其实中国古人已经发现了低热量对长寿的促进作用, 所以古代养生理论中就有少食,清淡饮食可以长寿的说法。

 SIRT1 是Sirtuins 家族成员中最重要也是迄今研究最为全面的一个蛋白质分子,它主要通过NAD+依赖的酶的催化活性来发挥联系细胞代谢和衰老相互关系的作用。此外,随着近年来对衰老机制研究的深入,发现SIRT6 在抗衰老过程中也发挥着重要作用,它的功能缺失将导致细胞修复受阻,而出现细胞对氧化损伤的敏感性增加,皮肤变薄等衰老症状。

Cell- Sirt6负责长寿命物种中更有效的DNA双链断裂修复

近年来的研究发现SIRT7可通过多种途径参与调控核糖体RNA转录、细胞代谢、细胞应激以及DNA损伤修复等生理过程。此外,SIRT7还与衰老、心脏疾病及脂肪肝等密切相关。特别是SIRT7在多种肿瘤如肝癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌和头颈鳞状细胞癌等发生发展中起着重要的调节作用。

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  Sirtuins蛋白的激活酶- 抗衰老辅酶一 NAD+

抗衰老辅酶一NAD+对于Sirtuins 的活性有积极的“催化”作用。NAD+激活Sirtuins蛋白的活性,促使其发挥作用。  当人体NAD+水平下降时, Sirtuins的活性就会减缓或者停止。那么,维持身体内NAD+的水平就成为抵抗细胞衰老,修复DNA损伤,促进细胞复制的一个便捷的方法。目前,人们还不能进行NAD+ 的大规模生产。不过, 众多研究发现,补充NAD+前体营养物质,可以有效提高体内的NAD+的水平。一般来说,常见的NAD+前体营养有烟酸和烟酰胺,亮氨酸,NMN, 线粒体素NAHD。 

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