【重磅综述】节食延寿:真的适合人类吗?

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翻译 By 王敏 张亦欣 王雪宝

“管住嘴,迈开腿”是减肥界的终极神律,但在很多人看来“管住嘴”似乎就是一味地节食,每天饿得头晕眼花。现在的你是否还在为苦苦遵循这种“管住嘴”的饮食方式而烦恼?今天,小编就要悄悄告诉你,正确的“管住嘴”不仅能够在保证最佳营养的同时帮助你减肥,还能够帮助你延年益寿,并且降低一些疾病风险。但是,也并不所有人都适合这种“管住嘴”的方式。今天小编就带大家了解一些有关“卡路里限制的知识”,让大家能够根据自身特点来选择合适的方式达到减肥或者保持身体健康、延年益寿的目的。这是一篇来自彭宁顿生物医学研究中心的EmilyW. Flanagan团队发表在Annual review of nutrition上的一篇题为Calorie Restriction and Aging in Humans的综述,本篇综述全面总结了卡路里限制延缓衰老的研究证据并针对特殊人群提出了建议,并介绍了一些具有相对有效性且副作用更小的新方法。

 

通讯作者:EmilyW. Flanagan(图源网络)
 
 

摘要

卡路里限制(Calorie restriction, CR)是指在保持最佳营养的同时将饮食摄入量减少到低于能量需求的水平,它是目前已知的唯一具有延缓衰老潜力的营养干预措施。通过观察、临床前和临床试验获得的证据表明,CR可以将人的寿命延长1-5年,同时可以改善健康状况和生活质量。CR通过细胞和代谢适应来缓解衰老的内在进程,并能够降低许多心脏代谢疾病发展的风险。然而,CR的实施可能需要针对老年人和其他特定人群进行特殊考虑。这篇综述着重总结了CR改变原发性衰老和继发性衰老的证据,提出在特殊人群中实施的注意事项。

前言

在过去的一个世纪中,由于食品供应、食品质量及医疗保健的改善,因粮食短缺、营养不良和传染病引起的发病率和死亡率已经大大降低,因此无论是高收入还是低收入国家,其人口的平均寿命也都大大增加,分别增加了15岁和30岁。但是,在最近几十年中,寿命的持续增长状态已经逐渐减弱,且预期寿命首次达到了平台期。在这种状态下,寿命延长引发的慢性疾病的负面影响可能与现代医疗保健改善带来的正面影响持平,甚至已经打破了平衡状态
 
衰老是指机体身体和生理功能的衰退,这一进程决定了人的寿命。虽然衰老不可避免,但是衰老的速度或进程是可变的。原发性衰老是指生命体中的内在衰老(图1),而由外部因素(如食物摄入过多、营养不良或疾病)加速衰老的过程则是继发性衰老的特征。因此,维持正常体重和身体机能通常与延长寿命有关,这主要通过使诱发继发性衰老的压力源最小化来实现。有趣的是,持续的限制能量摄入,使其低于维持体重所需的能量(称为卡路里限制(CR)),即便是在体重正常的个体中也可以进一步延长寿命。
 
在使用各种动物模型进行的可控的临床前研究中,CR可以使寿命延长50-300%。在人类中,流行病学、观察性和随机控制临床试验证实CR具有延长1-5年寿命的潜力,这主要取决于CR起始的年龄。但是目前CR的临床研究仅限于20至65岁之间的健康受试者,尽管在这些人群中可以明显观察到CR的益处,但却鲜有关于其他人群的研究,例如老年人。然而,在可控的临床环境中测试CR对寿命的影响是不切实际的,可能永远不会进行。
 
但是,在将CR广泛用作减缓衰老和与衰老相关的疾病的干预措施之前,必须考虑到其潜在风险。首先,CR容易过度。其次,消耗相对较少的卡路里会增加营养摄入不足的风险。第三,CR在减少脂肪量的同时,可能会无意中影响肌肉和骨骼组织,从而对身体机能产生不利影响。
 
实质上,主要问题在于长时间坚持CR的困难。在最严格的临床研究中,受试者仅达到他们规定的能量的50%至75%。目前实现CR的新方法(如间歇性禁食或限时喂食),显示出相似的代谢益处而且并不需要减少每日的能量摄入。而将非限制饮食时间与不同的禁食时间结合在一起可能会是更好的选择,这将有利于长期依从性的增加。
 
这篇综述的目的在于提供全面的证据,来支持CR可以作为营养干预措施以延缓人的衰老,并提出对于特定人口应考虑潜在风险。文章提供了有关新的营养干预措施的见解,这些干预措施通过相似益处和较少风险的替代饮食方案诱发CR,并提出了该研究领域和饮食实践的未来方向。
 
原发性衰老和继发性衰老机制
高龄与死亡率和疾病易感性增加有关,这种增加往往是由于生理功能的逐渐下降引起的,而这种随着时间变化下降的斜率可以定义为衰老。如图1所示,在最小的斜率时,人类的寿命可达约120年。在普通人群中,生理功能下降的斜率更陡,平均寿命缩短至61-83岁。这个过程的加速反映了原发性衰老与外部环境影响之间的相互作用。解释哺乳动物衰老异质性的因素分为主要和次要原因。与氧化损伤和代谢速率的积累相关的衰老过程被称为原发性衰老。外在环境压力会加速原发性衰老并增加与疾病相关的死亡率,例如不健康的生活方式和疾病,被称为继发性衰老。
图1 原发性和继发性衰老对寿命的影响示意图。生理功能下降的速度与哺乳动物的寿命有关。倒数第二高的衰老速率的人群不仅延长了健康寿命,而且多数人没有疾病缠身并具有最佳的身体机能和认知功能,从而使得寿命超过平均水平。生理功能下降率的增加导致寿命的缩短,这主要与衰老的主要原因和次要原因有关。
原发性衰老描述了由于能量消耗和氧化应激所导致的无法避免的与衰老相关的生理和生理功能的下降。目前解释衰老过程机制的理论多达100多个,但大多数可以合并为两种流行的理论。根据所谓的生存率理论,代谢潜能定义为每个生命周期每克体重消耗的能量,是一种物种特异性的特征。因此代谢率较高的个体的寿命较短。这一理论的发展源自哺乳动物代谢率(按体重和日数计算)与寿命之间的负相关性。这个理论仍在讨论中,可能仅适用于物种内部,而不适用于物种之间。从机理上讲,生存率理论受到自由基衰老理论的支持,该理论假定线粒体产生ATP的过程中会产生1-3%的活性氧(ROS),即氧化应激。因此,由于时间的影响(如年龄)或者较高的代谢率所导致的消耗的能量越多,细胞和组织受到氧化损伤的可能性就越大,而氧化应激会破坏许多分子和细胞的结构和功能。
 
卡路里过多和身体运动机能较低导致的原发性衰老的加速和死亡率的增加主要与营养、激素和免疫稳态发生的系统性变化有关。卡路里过多会导致慢性高血糖症和高血脂症,进而对细胞产生糖毒性和脂毒性,并导致发生系统性的轻微炎症和氧化应激。较低的身体运动机能通过削弱线粒体功能以及细胞和组织的抗氧化能力从而加剧这种机制。在身体上,卡路里过剩和较低的身体运动机能会增加脂肪质量,并导致骨骼肌质量、力量和身体素质的下降。因此,生活方式极大地影响疾病的易感性,尤其是那些因年事已高而身体虚弱的老年人。糖毒性和脂毒性都会增加机体对神经病、肾病、视网膜病、胰岛素抵抗、代谢综合征、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、胰腺炎和肌肉减少症等疾病的敏感性,而这与原发性衰老的影响并无关系。
 
衰老的七大支柱
受应激因素影响并导致生理功能下降的分子、细胞、组织和器官水平的变化已被描述为5-10个过程的重叠集合,这些过程最近被称为衰老的七大支柱。
 
衰老的七大支柱包括适应压力、炎症、新陈代谢、大分子损伤、蛋白稳态、表观遗传修饰以及干细胞和再生。简而言之,氧化应激或破坏性氧自由基的积累是细胞和组织中的关键信号,诱导受损的系统恢复自稳。对氧化应激的适应包括刺激血流、加强线粒体功能和诱发炎症。此外,氧化应激诱导细胞中抗氧化机制的激活,以试图将氧化应激恢复到生理水平并防止氧化损伤的长期积累。随着年龄的增长,氧化应激对机体所承受的内部和外部压力的反应有所增加,同时抗氧化能力也逐渐减弱。这些变化共同导致分子、细胞和全身性的损伤,包括组织损伤和慢性炎症的诱发。
 
炎症是对分子、细胞或病毒威胁的生理反应。随着年龄的增长,促炎性组织损伤增加、氧化应激的积累以及其他内在和外在应激源的增加将导致全身性炎症的增加。慢性全身性炎症的增加会影响健康细胞的内部平衡并损害其功能。例如,它可以增加蛋白质降解,损伤胰岛素信号通路并减少大脑神经元所产生的信号激素。
 
代谢是指与ATP生成有关的全部过程,为生存提供能量。衰老过程中最显著的代谢变化是营养感知失调和线粒体功能障碍。营养感知失调意味着对激素(例如胰岛素)的敏感性降低。胰岛素是底物生产、储存和氧化的主要调节因子,而受损的信号传导(通常称为胰岛素抵抗)往往是糖毒性和脂毒性的主要诱因。线粒体功能受损会增加氧化应激、糖酵解氧化和乳酸积累。
 
大分子损伤主要指蛋白质、DNA、脂质和其他大分子组分的改变。这些成分的损伤会削弱其功能并需要额外能量以进行修复、分解、重新合成或消除并增加氧化应激,如激活未偶联的蛋白质反应。
 
蛋白质稳态是指通过协调蛋白质合成和多肽折叠、蛋白质构象的保守性和蛋白质降解以实现蛋白质代谢的稳态。随着年龄的增长,蛋白稳态失调会导致蛋白质的错误的折叠和聚集沉淀的增加,这将对有丝分裂后的细胞类型(如神经元)以及骨骼肌蛋白质产生巨大影响。
 
表观遗传学的变化涉及DNA甲基化模式的改变、组蛋白的翻译后修饰和染色质重塑。衰老过程中的这些进程的相关变化将损伤相关酶的产生,从而成为抑制细胞稳态的重要途径。表观遗传的变化可以由环境因素引起,例如污染、辐射、感染以及不健康的生活方式,包括较差的饮食质量、酗酒和吸烟。
 
干细胞是组织生长或修复过程中所需的细胞来源。随着时间的流逝,由于突变和端粒缩短,干细胞存储也逐渐衰竭。干细胞衰竭限制了适应性免疫细胞、造血细胞和肌细胞的产生。细胞分裂不可避免地引起干细胞衰竭的表观遗传变化,但外源性应激以及由此引起的炎症和氧化应激也可能加速它们的发展。
 
在人类研究中,将死亡当做寿命终点进行评估是不切实际的。因此人类衰老的研究必须着眼于衰老的生物学驱动因素和长寿特征。衰老的生物标志物可以评估干预措施的潜在有效性。以往,核心体温和胰岛素浓度已被证明是公认的衰老生物标志物。较高的核心体温与代谢率增加有关,因此被认为反映了原发性衰老的加速。高胰岛素水平与不健康的生活方式、肥胖和胰岛素抵抗相关,因此可以反映出继发性衰老的增加。现代技术的使用表明甲基化模式与哺乳动物的衰老密切相关,而且其所反应的生物学年龄和实际年龄之间的差异在1.9年以内。
 
限制卡路里摄入是促进健康衰老和长寿的一种营养干预措施
CR是最著名和研究最深入的衰老干预措施,有望延缓哺乳动物的衰老。与维持体重所需的能量相比,CR是指饮食能量摄入的持续限制。尽管CR对能量摄入是有限制要求的,但饮食提供的能量要满足代谢稳态所需,并且要高质量即富含微量营养元素和纤维。
 
最佳的CR剂量不仅有益于衰老而且能够将对身体健康和心理健康的潜在危害降至最低。尽管关于啮齿类动物的临床前研究表明,当CR的范围在10%-40%时,CR对衰老、健康和寿命的生物标志物有益,但 Keys 等人对半饥饿的开创性研究显示(研究对象一般是人类)CR可能被过度使用。在这项具有里程碑意义的研究中,由饮食限制和运动量增加引发的CR大约为40%,持续进行CR超过24周后,体重减轻25%,其中约2/3为脂肪质量,1/3为无脂肪物质。但是40%的CR产生了严重的不良反应,包括身体上(例如,长期虚弱、有氧运动能力降低以及下肢水肿疼痛)和心理上(例如,情绪困扰、精神错乱、冷漠、沮丧、歇斯底里、软骨病、自杀念头和失去性欲),这些副作用在6周以后发生。 
 
这项半饥饿研究的饮食与其他CR研究的饮食之间的重要区别是不仅减少了能量摄入,而且饮食质量(食物种类、大量营养元素、微量营养元素含量等)也显著降低。严谨的CR处方要求摄入足够的碳水化合物、脂肪、蛋白质和微量营养元素,以满足推荐的每日摄入量(RDA)。因此,CR饮食中通常包含维生素和矿物质补充物。对于非人灵长类和人,CR范围从10%-30%的饮食已经显示出对衰老和健康生物标志物有益。
 
非人灵长类动物是卡路里限制的过渡模型
在啮齿类动物中进行的临床前研究为深入了解CR对人类益处的潜在机制提供了有价值的见解。恒河猴的基因组与人类基因组约有93%的序列一致性,并且这两个物种衰老表型也极为相似。恒河猴的寿命约为40年,通常用作将临床前研究扩展到临床应用的转换模型。威斯康星大学和国家衰老研究所的两项关于卡路里限制的恒河猴的独立区域研究正在进行他们第三个为期十年的研究。两项研究表明,与随意喂养的猴子相比,CR猴子的存活率虽然有所改善但是并没有明显变化。但是这些差异往往是由CR发病年龄和畜牧业养殖习惯(如喂养方案、衰老相关的疾病的治疗等)所导致。在文章等待最终寿命数据的过程中,两个区域的CR猴子与任意饲养的同类动物相比已经显示出延缓的衰老迹象,其中一些已经超过了该物种的寿命记录。静息代谢和活动代谢消耗的减少表明CR猴子原发性衰老的延迟。衰老的次要标记物也具有明显改善,包括减少肥胖,特别是躯干区域的肥胖症,以及改善糖调节功能和血脂水平。最后,与CR动物相比,随意喂养的动物中与衰老相关的疾病(包括糖尿病、癌症、心血管疾病和骨质疏松症)的发病率高出一倍以上,而且更为严重。这些非人灵长类动物的研究数据说明持续性的CR可以在保护身体机能的同时减少与衰老相关的疾病发生。
 
卡路里限制和衰老的流行病学和观察研究
过去一个世纪的一些研究证据说明CR对人类衰老有益。在对自愿和非自愿限制卡路里摄入的组群进行的非控制观察性研究中,研究人员能够研究在自由生活环境下持续性CR对衰老和寿命的生物标记物的影响。
 
冲绳居民
冲绳岛是日本的一个小岛,住在岛上的居民冲绳居民一般进行轻度CR。存档的饮食数据得出的CR估计为15%,而且居民们以营养丰富的鱼和绿色蔬菜作为主要饮食。与日本本土居民相比,冲绳居民的平均寿命和中位数寿命更长(分别为83.8岁和82.3岁),百岁老人的数量更多,并且衰老相关疾病(如心血管疾病、癌症和痴呆症)的死亡率降低。不幸的是,随着第二次世界大战后西餐的出现,进行CR饮食的冲绳居民数量也迅速下降。如今,男性和女性的平均寿命分别为87.0和86.4,这与日本大陆和许多西方国家居民的寿命都很接近。
 
生物圈2号
“生物圈2号”实验提供了机会观察CR对人的影响。八名志愿者被要求在一个3.15英亩的生态体系中进行了两年的生态调查。期间饮食质量优良,并且参与者只食用了食物的85%,饮食主要包括蔬菜、水果和谷物,并且蛋白质含量较低。但由于意外的食物短缺,参与者的能量摄入在6个月内大约减少了38%,而当内部种植的作物变得更加充足时,能量摄入减少了20%。他们个人的体重指数(BMI)、收缩压和舒张压以及空腹时胰岛素、葡萄糖、胆固醇和皮质醇的浓度显着降低。受试者在两年后离开该生态体系后,立即测量24小时的能量消耗,发现与800多个年龄、性别和体重相匹配的对照相比,他们的新陈代谢或新陈代谢适应减慢了6%。在参与者退出这个生态体系并恢复自由饮食和体重之后,这些适应又持续了6个月。
 
国际CR协会
国际CR协会是由已故的 “生物圈2号” 的实验参与者 Roy Walford 发起。国际CR协会是由一个自由活动的团体组成,他们自愿限制他们的能量摄入3到15年。据报道,这些人达到了大约 30% 的CR或者能量摄入量介于1,112至1,958 kcal/天之间,并且营养元素的RDA为100%。与美国标准饮食的个体相比,国际CR协会的个体更瘦 (BMI 19.6±1.9 kg/m2比25.9±2.7 kg/m2),体脂百分比更低(6.7±7%比22±8%)。在测量继发性衰老时发现自发CR的个体表现出更好的心脏代谢健康指标(如较低的收缩压和舒张压、空腹血糖和胰岛素浓度、甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白)以及较高的高密度脂蛋白和较低水平的全身性炎症(如由C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和皮质醇(一种有效的抗炎介质)所表征的较低水平的全身炎症)。他们的骨骼肌活检显示,长期CR减少了炎症。与相应的对照组相比,蛋白伴侣分子的激活增加,特别是热休克蛋白70增加了1.8倍,并且对一些自噬基因的调控也明显加强。此外,自发CR的个体在循环系统方面表现出显著的改善,主要表现为颈动脉内膜中层厚度降低了40%,而且左心室弹性与年轻的16岁个体也较为接近。此外,他们的心率差异性(反映了自主神经系统功能的改善)可与年轻的20岁个体相媲美。值得注意的是,目前接受研究的国际CR协会成员中没有一个人被报告患有任何心血管疾病,对他们的医疗记录进行审查发现他们接受的药物治疗较少。
 
虽然这些观察性研究为社区居民进行CR饮食后的可能出现的影响提供了见解,但大多数情况下获得的数据较少而且仅限于那些进行自我报告的实例。此外,从衰老的七大支柱来看,那些有可能用来解释原发性和继发性衰老或者相关分子机制的数据尚未报道。因此,随机对照试验是阐明CR可能保护生物衰老和延缓衰老相关疾病发病机制的唯一手段。
 
CR与人体衰老的随机对照试验
很少有随机对照试验研究传统CR对生物衰老的影响。到目前为止,对人类进行的最严格的研究来自国家老龄化研究所赞助的CALERIE(Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing In take of Energy)联盟。在大约9年的时间里,CALERIE包括三项试点研究(CALERIE 1)和一项大型多站点随机研究(CALERIE 2)。这三项独立的试点研究的首要目标是确定在人类中实施不同形式的CR的可行性(招募、依从性和自然减员),并在大型试验中告知每组所要采取的措施,主要是基于否能够仅通过饮食限制、运动能量消耗增加或两者结合来诱发、或通过改变饮食成分(血糖负荷)诱发CR。为期6个月或12个月的试点试验的结果用于进一步开展CALERIE 2,这是一项在220多名健康的非肥胖个体中进行的25% CR的随机对照试验,为期2年。
 
CALERIE的热量限制饮食
CALERIE 2干预的目的是减少热量摄入,而不强制实施固定的营养成分,只要求自选的饮食满足每日微量营养元素的需求。为了帮助参与者了解如何自行选择饮食和改变食物的类型和含量,研究人员为受试者在试验前27天提供了所有膳食。其中27天中的饮食分为以9天为单位共分为3种,而9天的饮食中又以3天为一个循环。这3种饮食分别是低脂肪、低血糖负荷和地中海饮食。所有饮食的脂肪含量在20%到35%之间,蛋白质含量在15%到30%之间,碳水化合物含量在40%和60%之间,提供的纤维比例为14 g/1000 kcal。饮食轮换的目的是告诉参与者如何将三种不同饮食中食物的多样性纳入他们自己选择的CR训练中以及如何应对饥饿和饥渴等问题。表 1列出了3种饮食中每一种的菜单样本,以及参与者如何使用美国标准测量方法在家中准备食物的说明。所有参与者每天都被提供多种维生素和矿物质补充剂和额外的钙,以帮助确保足够的微量营养素摄入量。
表1 CALERIE 2研究中的饮食计划样本为1800 kcal/day

a饮食被修改以满足1500、1800和2400千卡/天的热量需求。
b食谱是由厨房里准备的,并告知参与者数量。
 
 
CALERIE与原发性衰老
在彭宁顿生物医学研究中心进行的这项为期6个月的试点研究比较了通过(a)仅限制饮食和(b)CR(12.5%)和运动引起的能量消耗(12.5%)(CR+Ex)相结合获得的25%的CR与随意对照组(AL)。最初的假设是CR将减缓原发性衰老,表现为代谢适应,即CR处理的个体其所消耗的能量比根据其身体大小预测的所需消耗的能量要低。证实这一假设的证据是在CR和CR+Ex治疗6个月后,与体重相适应的睡眠能量消耗减少,这一现象表明发生了代谢适应并且可能减缓了原发性衰老(图2)。在这两种模式中,这种代谢适应是126+25 kcal/day或6%,这与在生物圈2号参与者中观察到的代谢适应相当。CALERIE 2组的静息代谢率也观察到类似的结果,但代谢适应仅在12个月后与随意进食组有显著差异。在较长时间的试验中,代谢率没有持续减慢,这很可能是因为坚持(前12个月约为15%,接下来的12个月约为9%)。在一部分依从性受试者中(CR定义为≥减重5%,AL定义为减重≤5%),通过睡眠能量消耗衡量的代谢适应在12个月和24个月后确实得到证实。此外,在6个月CR的试点研究以及12个月和24个月的多点试验后,观察到每日总能量消耗(通过双标记水)的代谢适应性。每日总能量消耗的下降与6个月的自发体力活动的变化无关,而不是12个月和24个月的变化,这表明在较长时间的CR中,个体可能有意识或无意识地减少体力活动以节省能量。
 

图2 CR对原发性和继发性衰老的影响。原发性和继发性衰老独立或协同的产生应激源以诱导分子、细胞和系统的变化。CR通过这些方式大大改善了衰老。简称:CVD,心血管疾病。
降低生物体能量新陈代谢的速度或耗氧率,可以反映线粒体产生ATP的整体能量效率的提高或特定组织能量需求的减少。当线粒体呼吸与ATP的产生紧密耦合并且电子泄漏减少时,线粒体的能量效率就会提高。能量效率的提高可以通过增加线粒体含量和减少解偶联蛋白的表达来实现。正如假设的那样,CR使线粒体DNA含量增加了35%,并增加了与线粒体功能相关的编码蛋白的基因表达。在CALERIE 2中,线粒体偶联速率高的个体比线粒体偶联速率低的个体表现出最大ATP合成速率和ATP偶联速率的增加更明显。此外,12个月和24个月后的CR减少了F2-异前列腺素的分泌,包括氧化应激敏感的生物标志物2,3-dinor-iPF2α-III。支持衰老的氧化损伤理论和存活率理论之间的联系,2,3-dinor-iPF2α-III的减少与代谢减慢和CR达到的程度有关。与非人灵长类动物的CR研究和人类短期研究不同,为期6个月或24个月的CALERIE研究都没有成功降低血清蛋白羰基,尽管这些是氧化应激的较不敏感的标记。虽然为期6个月的试点试验显示的DNA碎片减少可以表明DNA损伤较少,但这种减少与氧气消耗的变化无关,表明其他因素可能影响DNA的氧化损伤。
 
与观察到的代谢率减慢相适应,CALERIE的研究报告了核心体温的下降。在其中一项为期6个月的试点试验中,CR(−0.2±0.05°C)和CR+Ex(−0.3±0.08°C)参与者的核心体温均下降。在为期2年的多点试验中,24小时核心体温在12个月和24个月后也显著降低,但与对照组无显著差异。有趣的是,核心温度的下降只反映了夜间体温的下降。此外,甲状腺活动的减少与动物和人类寿命的延长有关,三碘甲状腺原氨酸水平在试点试验期间因CR而下降,在多点试验中CR一年后促甲状腺激素减少。
 
CALERIE与继发性衰老
在彭宁顿生物医学研究中心进行的6个月的试点实验期间,两个CR组的参与者体重都减轻了10%,脂肪质量总量减少了25%,内脏脂肪减少了27%,而内脏脂肪是与代谢性疾病关系最密切的地方。同样,华盛顿大学的参与者通过锻炼或通过CR实现了体重、总脂肪质量和内脏脂肪约20%的质量损失。在塔夫茨大学的研究中,所有的参与者CR都达到30%的热量减少标准,虽然他们的饮食组成(高血糖负荷还是低血糖负荷)不同但都实现了显著的减肥。然而,体重减轻的程度受到饮食的血糖负荷和胰岛素分泌的影响;胰岛素分泌较高的个体在低血糖饮食中比在高血糖饮食中减重更多。由于没有一个试点试验跟踪参与者观察减肥平台期足够长的时间,CALERIE 2的设计包括第一年的减肥期,然后在第二年保持体重。在整个2期试验中,体重的变化被用来确定依从性。研究人员根据第一阶段数据为每个参与者开发了减肥列线图,该图显示了如果有人坚持他们25% CR饮食的预期减肥轨迹。参与者每天都会称体重,在他们的个人标准图上画出体重,并每周接受指导,以了解通过修改卡路里摄入量或多或少可以实现减肥。因为第一阶段的减肥轨迹是为第二阶段建模的,所以多点试验的参与者在6个月、12个月和或24个月时也有10%的体重减轻也就不足为奇了。与第一阶段单纯CR干预相似,大部分(69%)的体重减轻包括脂肪质量;然而,也观察到非脂肪物质的减少(4.0±0.3%)。
 
CALERIE试验的研究表明,即使在体重指数在正常范围内的健康的个体进行CR,也可以有效地减少皮下和内脏脂肪沉积,这与改善心脏代谢健康有关。此外,在异位脂肪沉积方面也观察到了益处。在12个月的CR后肝内脂质含量降低,但在24个月后不降低,而心肌细胞内脂质在12个月后保持不变,但在24个月后显著降低。值得注意的是,这些试验中的个体都是健康的,而且异位脂肪水平从一开始就非常低。然而,异位脂肪的改善与胰岛素敏感性和心脏代谢健康的改善有关。虽然男性和女性的非脂肪物质丢失程度相似,但性别对非脂肪物质丢失有显著影响:男性的下降幅度比女性更大。
 
心脏代谢健康。CALERIE 1号试验和24个月的CALERIE 2号试验均显示CR显著改善了糖代谢。例如,使用口服葡萄糖耐量测试,华盛顿大学老年人(50-60岁)的20% CR和图夫茨大学中年人(24-42岁)的30% CR显示胰岛素和葡萄糖曲线有所改善。使用频繁取样的静脉葡萄糖耐量试验,25% CR和CR+Ex在6个月后分别导致胰岛素敏感性增加40% 和37%。在为期24个月的试验中,通过改善β细胞功能、糖耐量和空腹胰岛素,也观察到这些CR介导的益处。利用靶向代谢组学,试点试验还观察到,通过增加从禁食到餐后状态的肪酸氧化中间产物,代谢灵活性得到了改善。
 
短期CR对低密度脂蛋白或高密度脂蛋白无影响,2年CR后低密度脂蛋白和甘油三酯显著持续下降,高密度脂蛋白升高,高密度脂蛋白/总胆固醇比值降低。此外,还观察到收缩压和舒张压以及平均动脉压的下降。一年后,CR改善了健康老年人的左心室功能,这是锻炼带来的好处。总体而言,仅持续6个月的CR估计可使心血管疾病的10年风险降低29% (图2)。重要的是,这项为期2年的试验表明,心脏代谢健康生物标记物的改善即使在控制了减肥之后也是存在的。在短期和长期干预试验中,心血管疾病风险分数的降低可能归因于氧化应激和炎症的减少以及内皮一氧化氮功能的保护。显然,CR对中青年以及那些已经被认为是健康的人,即非肥胖者和不依赖药物治疗的人,在抵抗心脏代谢性疾病的发展具有强大的保护作用。
 
炎症。在CR的动物模型中,包括啮齿类动物和非人灵长类动物在内的各种物种都观察到炎症标志物(如白细胞介素-1和白细胞介素-8)的显著下降。此外,通过测量白细胞介素-6、肿瘤坏死因子 α 和C-反应蛋白发现全身炎症似乎与百岁老人的生存密切相关,也是决定百岁老人长寿的主要因素。肿瘤坏死因子α在CR治疗24个月后显著降低,但在对年轻人进行为期6个月的先导性研究后未见明显下降。然而,在涉及老年人的先导研究中,当通过有组织的锻炼达到CR时,肿瘤坏死因子α降低了16-20%。同样,与对照组相比,C反应蛋白在12个月后略有下降,但在24个月时显著下降。总而言之,这些关于CR抗炎益处的发现只有在较长的时间后才能实现。然而,炎症症状的减轻的检测也可能取决于CR起始年龄以及患者一开始的炎症状态。
 
生物学年龄。与每个人都以相同的速度进行的时序衰老不同,生物衰老指的是身体系统的完整性逐渐下降,因此可能会有很大的变动。在观察性研究中,生物老化率较低的人不仅表现出更高的生理和心理功能,而且患慢性病和死亡的风险也较低。综合考虑血清白蛋白、碱性磷酸酶、C-反应蛋白、总胆固醇、肌酐、糖化血红蛋白、收缩压、尿素氮、尿酸、白细胞计数等10项生物标志物,Belsky等人对此进行了研究,使用两个不同的验证方程计算了24个月试验中生物年龄的变化。Klmera-Doubal方程,一个比按时间顺序的年龄更能预测死亡率的指标,显示CR导致的生物年龄每12个月比对照组的0.71岁慢0.11岁。重要的是,为了证明CR干预的潜在健康寿命和寿命延长,发现CR诱导的生物衰老保护与体重减轻无关并且是与CR实现的程度有关。
 
对于衰老的CR干预的注意事项和特殊考虑
强制实施持续25% CR的干预是安全和耐受性良好的。在CALERIE2组中,只有两名参与者因不良事件而退出研究:一名为难治性贫血,另一名为过度骨量丢失(与基线相比,≥为5%)。此外,CALERIE的研究显示没有饮食失调的发生率。然而,CR仍有许多有益的影响,但持续的CR可能存在潜在的缺点,如难以维持依从性,以及通过减肥导致的饥饿和功能障碍的丧失对精神健康产生不利影响。
 
可塑性
可以说,作为促进健康衰老的营养策略,CR面临的最大挑战是能否在数月甚至数年内充分维持卡路里摄入量的减少。与大多数基于行为的干预措施一样,依从性会随着时间的推移而摇摆不定。CALERIE 1组处方25%CR,6个月内CR率为18%。同样,CALERIE 2组的参与者在前6个月达到了19.5±0.8%的CR,但在剩下的18个月中,依从性显著下降到只有9.1±0.7%。短期内的高依从性得益于粮食供应。此后,通过心理学家和营养学家的个体和基于群体的咨询、每周体重监测和饮食跟踪来培养依从性。个人支持率的下降也可能是干预期间观察到的坚持下降的原因之一。干预后,在没有结构性支持的情况下,CR水平仅为∼5%,因此初始体重减轻的54%(9.0±0.6 kg)得以恢复。此外,如果患者没有观察到额外的明显改善(即体重减轻),他们的动机可能会随着时间的推移而动摇。CALERIE的依从性数据表明,长期维持饮食策略可能会限制临床应用。
 
从生理上讲,饥饿和饱腹感的变化可能有助于依从性。饮食减肥干预措施可以改变饮食行为并增加特定食物的摄入量,即使没有饥饿也可以最终增加体重。事实上,CALERIE 2的参与者报告饥饿增加。此外,还观察到了去抑制或缺乏控制进食。重要的是,这些变化只在参与者仍在减肥的第一年观察到,而在保持体重的第二年没有观察到。因此,当实现体重维持时,持续的CR似乎不会引起饥饿。
 
心理和性健康
鉴于明尼苏达州的饥饿实验,人们普遍关注CR对心理健康和性功能的潜在有害影响。然而,使用经过验证的生活质量、睡眠和性功能问卷,CALERIE的研究显示了对这些参数的积极影响。与对照组相比,CR组的大多数情绪指标(愤怒、疲劳、困惑)没有影响,甚至有所改善(较少的抑郁、较少的紧张)。此外,睡眠质量和性功能没有受到影响,甚至没有改善(性冲动和性关系)。重要的是,例如在国际CR协会的成员中,观察到更严格的CR会产生有害影响,并且可能与睾丸激素水平低有关。
骨丢失
保持健康的骨密度是健康衰老的一部分。骨密度越高,患骨质疏松症和虚弱的风险就越低,从而保护身体免受跌倒和相关疾病的侵袭。虽然骨密度丢失是体重减轻的常见现象,但无论采用何种方法,在CALERIE 2研究的年轻受试者中,CR并不影响总的骨矿含量。但是,在骨质疏松性骨折的临床重要部位例如髋部,股骨颈和腰椎发生了骨量的减少。这些减少只与饮食、体力活动或身体成分的变化部分成比例(在回归分析中为10-31%)。骨丢失的这种个体内差异性强调了有必要对CR饮食的个体进行定期、密切的骨健康监测。骨健康监测特别重要,因为骨密度在30岁左右达到峰值,然后随着年龄的增长逐渐下降。因此,早到中年骨密度的加速下降可能使个人在晚年容易发生骨量减少和骨折风险,这与过早死亡有关。在华盛顿大学的CALERIE 1试验中,老年人的骨密度降低了11.5%。随着体重的减轻,骨丢失在一定程度上是可以预期的,例如,在减肥手术后;然而,在体重减轻的基础上评估骨丢失是否大于预期是很重要的,特别是在骨密度可能受到影响的个人中,如老年人。
 
值得注意的是,尽管提供了多种维生素和矿物质补充剂(以及额外的钙),但CALERIE试验中骨密度的降低仍持续存在,这表明这一现象更多的是与骨代谢的适应有关而不是依赖于可获得的微量营养元素。自发CR达10年或以上的个体骨密度较低,但由骨小梁微结构参数(如侵蚀指数和表面曲线比)确定的骨质量与年龄和性别匹配的对照组没有显著差异。这一发现表明,骨丢失可能发生在CR开始后的最初几年,然后出现代偿机制,以防止骨转换率的增加,进而可能保护骨质量。CR还需要进行更长期的临床试验,以正确评估最初观察到的骨量减少是否在长期内减弱,骨质量是否随之代偿性增加,以及是否存在骨折风险增加,老年人中这些问题尤其重要。
 
非脂质物质的丢失
随着年龄的增长,更多的肌肉质量会带来更好的身体机能和更低的行动不便风险。CR可能会导致非脂质物质和肌肉质量的损失。在CALERIE 1试验中,所有CR组中都观察到无脂肪物质的丢失。在较年轻的人群中(25-50岁),尽管肌肉质量减少,但肌肉力量并未下降;而在较年老的人群中(50-60岁),腿部力量与肌肉质量成比例地下降。肌肉质量下降和力量下降是肌肉减少症发病的主要因素,肌肉减少症是一种年龄相关疾病,随年龄增长死亡率增加。然而,在临床前模型中的研究表明,CR可能会对肌肉减少症发病的潜在分子机制产生积极影响。还需要进一步的研究来验证这些发现是否适用于人类。
 
肌肉质量也会影响有氧运动能力和身体功能。随着无脂肪物质的降低,有氧运动能力在年轻人群中不受CR影响,而在较年老人群中则明显下降。这一发现表明,在进行CR的老年人群中功能下降的潜在风险增加,并且这些观察结果在CALERIE 2中得到了证实。在20位50岁的受试者中进行了2年的CR后,观察到非脂质物质、腿部非脂质重量、有氧运动能力和腿部力量均有所降低。但是在调整(对应)体重后,CR可增加(相对于体重)或维持(相对于非脂质体重)肌肉力量和心肺适应性。对这些数据的事后分析显示,CR比例大于12.5%的受试者与保持更小限制饮食比例的受试者相比,非脂质物质下降更大。此外,非脂质物质的降低与年龄较大、男性、运动能量消耗较少和体重指数较高相关联,并且不受蛋白质摄入量(以体重标准化)的影响。尽管CR对男性受试者的非脂质物质有更明显的影响,但有氧运动能力和腿部力量仅在女性中受到不利影响。这一发现或许可以通过女性比男性活动消耗的能量明显减少来解释。
 
CR对促进长寿和健康衰老方面起到积极影响的同时,也可能造成对个体难以衡量的长期影响。在年轻健康的个体中,CR安全且耐受良好,并且对原发性和继发性衰老产生许多有益的影响。然而其导致的肌肉和骨骼质量减少需要进一步研究,并且可能会影响CR的应用和临床推荐。重要的是非脂质量的减少与CR的程度有关。即使在干预过程中未超过肌肉减少症的临床阈值,将CR增加到超过饮食试验组中观察到的水平也可能增加以后出现肌肉减少症和体弱的风险。饮食试验组数据的事后分析显示,加强体育锻炼是抵消非脂质物质降低最有效的方法。
 
针对特殊人群的卡路里限制
老年人
老年人口的数量正以前所未有的速度增长,这导致健康衰老研究的加速。在健康非肥胖的年轻人和中年人中,持续CR对心脏代谢的益处巨大且可以复制,也并非不考虑在健康非肥胖的老年人(>65岁)中的实施。这与肥胖程度,肌肉质量和力量以及骨骼重量和质量有关。
 
大规模的流行病学研究和基于人群分析一致显示出J型体重指数死亡率曲线,其中体重指数为23-24 kg/m2死亡率风险最低;随着年龄的增长(>65岁),这种J型体重指数死亡率曲线右移(最低风险27-28 kg/m2)。因此,通过CR减轻体重(至体重指数 <27 kg/m2)可能会增加死亡风险。体重指数平均低于23 kg/m2的冲绳百岁老人和国际CR协会成员,可能受益于对10或10年以上的CR进行的长期适应及其保持健康的生活方式。
 
老年人中CR引起的新问题是肌肉减少症,这是导致瘫痪、体弱和死亡的主要原因。CALERIE 2观察到肌肉质量和力量均下降的结果应该引起关注。较为年老的人可能会因为持续的CR达到肌肉减少症诊断的临界点,即使在肥胖的情况下,低肌肉质量和低肌肉力量会导致老年人全死因死亡率增加了一倍以上。关于CR的进一步研究将致力于探究年龄增长如何影响肌肉减少症的临床表现,包括步态速度,握力和肌肉质量。
 
尽管与全身和组织层面上都存在的体重指数降低以及肌肉质量和肌肉力量降低相矛盾,但对动物和人类进行的机理研究表明,CR可以诱导抵抗肌少症的分子机制。例如CR对氧化损伤、线粒体功能障碍、骨骼肌脂质代谢产物蓄积、蛋白稳态失调、胰岛素耐受和合成代谢紊乱有积极影响,所有这些可能是骨骼肌减少产生和发展的内在原因。此外靶向蛋白质组学的最新研究揭示了肌肉减少症新的分子机制,对潜在分子机制细致理解将可以用更加针对性的方法来研究CR对这些过程的潜在影响。对恒河猴骨骼肌蛋白质的最新研究发现,CR会减缓肌肉的丧失,提示CR可能会延迟肌肉减少症。
 
如果要通过CR使老年人受益,必须通过完善CR的方法来保持肌肉质量和功能正常,以改善整体健康状况。尽管对此主题的研究尚处于起步阶段,但与CR一起实施的方法,包括运动(有氧和无氧)和营养摄入(高蛋白饮食),都表现出了作用。老年人生活方式随机对照试验表明,降低营养不良,行动不便风险的主要因素不是营养,而是运动和体育锻炼。最近的一项试验研究了有氧,无氧或综合无氧和有氧运动训练在CR的6个月中,肥胖老年人摄入1 g/(kg·day)蛋白的影响;结果表明,有氧和无氧训练相结合可改善心肌细胞质量和肌肉蛋白质合成,并保持肌肉质量。在有可能患肌少症的老年人群中进行的实验所获得的信息很重要,其对于优化维持CR的老年个体的肌肉质量和功能支持策略具有重要价值。
老年人除了CR外保持肌肉质量和功能的另一种可能方法是增加蛋白质的摄入量。在此人群中,蛋白质的推荐日摄入量为0.8 g/(kg·day);摄入低于1 g/(kg·day)的蛋白质会对肌肉力量产生负面影响,而摄入1.2 g/(kg·day)以上的蛋白质对于老年人的骨骼肌健康有最佳效果。值得注意的是虽然饮食试验组2中的年轻和中年人摄入了1.2 g/(kg·day)的蛋白质,但仍观察到肌肉质量和力量随体重减轻而降低。在老年人中,运动训练和增加蛋白质摄入的结合比单独使用任何一种方法都更能促进肌肉质量和力量的改善。老年人进行CR时,无论运动与否这种较高蛋白质摄入量的保护作用能否维持仍有待验证。
 
尽管有证据表明长期CR可有效减缓原发性的细胞衰老并延长30岁到50岁个体间的健康寿命,但也要确保它不会对60岁以后衰老中的肌肉减少症和全因死亡率造成不利影响。正常环境中的衰老会给认知、身体组分以及心血管和代谢性疾病带来内在的生理压力(图 3)。骨骼肌质量和力量的损失以及最终的死亡是不可避免的,长期CR在健康非肥胖个体的衰老中能否继续保持作用,取决于CR是否足以影响生理性衰老过程,从而降低与衰老相关的体重指数、肌肉质量和肌肉功能下降的风险。
 
非裔美国人
非裔美国人的预期寿命较低,罹患心血管疾病的风险较高,但与白人相比,他们的代谢综合症(与男性肥胖和糖尿病相关)发病率较低。这种健康和衰老方面的差异可能与社会、经济、环境和行为因素有关,非裔美国人经常体育锻炼而且吸烟率更低,但新陈代谢途径的差异可能导致非洲裔美人死亡率升高。
 
非洲裔美国人和高加索人之间最公认的差异是代谢率差异,与白人相比非洲裔美国人每单位质量所消耗的能量要少得多。一些研究表明高加索人较低的代谢率是由于线粒体效率提高所致,而另一些研究则报道了器官大小的差异。非裔美国人的氧化应激酶的测量值也低于白人。结合生命进程和衰老的氧化损伤理论,这些发现表明非裔美国人的原发性衰老率较低,因此无法解释其与白人相比预期寿命反而更低,而非裔美国人中表观遗传变化更为普遍,这表明其衰老程度较高。需要更多的研究来探究遗传、环境、生活方式和新陈代谢的因素导致非洲裔美国人和白人之间的衰老特征明显不同。
 
与白人相比非洲裔美国人心血管疾病的患病率增加部分归因于其炎症、半胱氨酸、低密度脂蛋白氧化、脂蛋白A、脂联素和纤溶酶原激活物抑制剂等的增加。可根据10种生物标志物估算生物年龄,这些主要与继发性衰老有关。按年龄匹配后发现,非洲裔美国人比白人的估算年龄大3岁。此外非裔美国人罹患2型糖尿病的风险较高可能与更强的胰岛素耐受相关,由于胰岛素耐受导致的促胰岛素需求量增加以及因此导致的β细胞衰竭更快和肝胰岛素摄入受损有关。
 
在种族方面对CR和衰老的调节作用研究很少。在饮食试验组研究中,CR组和对照组中分别只有10%和15%的受试者是非裔美国人。因此没有在种族方面探究CR对原发性衰老影响的报告。而非裔美国人是否可以进一步降低其新陈代谢速度,或这种差异是否对衰老有利还有待研究。
 
 
图3 正常衰老与CR老化的对称性、差异和未知。(a)在高卡路里环境下的衰老会带来许多生理上的压力,导致不健康的衰老。(b)尽管CR衰老与高卡路里环境下的衰老有一些相似之处,但这些变化如何影响老年人口的健康(即认知、心脏代谢疾病和身体功能)尚不清楚。简称:CVD,心血管疾病。
 
促进健康衰老的新营养方法
由于上述实验中人们维持持续CR较为困难,最近出现了旨在保持同等健康益处的替代营养策略。间歇性禁食是一个宽泛的术语,用于描述各种饮食方式,包括在限定的时间段内进食以延长禁食时间。禁食的时间长短不一,通常从18小时到几天不等,在指定的时间段内随意进食。间歇性禁食有几种形式,由禁食的持续时间和强度来定义,包括限时进食(TRF;18小时禁食),隔日进食(ADF;隔日禁食和进食)和改良的ADF。
 
TRF是一种限时进食的方式,一般卡路里都在一个固定的时间范围内消耗,比如在一天的6至12个小时的醒来时间之间。人们认为,在有限的时间间隔内进食会使代谢过程与昼夜节律一致,从而使常态和应激的代谢反应能够协同维持营养稳态。昼夜节律的失衡,例如轮班工作,会促进继发性衰老,并因此增加了几种与年龄相关的慢性疾病的患病风险,TRF以及规范的生活习惯可能会减轻这些风险。在糖尿病早期患者中进行TRF干预后,发现β细胞功能、胰岛素敏感性、氧化应激和血压均得到改善,而体重并未减轻。这些效果与连续CR观察到的有益适应效果相当。与CR相比,TRF可以抑制食欲,从而有助于更好的依从性和可接受性。TRF可以保持肌肉质量,尽管脂肪会减少,这是老龄化人群CR的重要影响因素。与连续CR不同,TRF可以保留部分能量消耗,从而抵消了对原发性老化的积极影响,但在防止继发性老化方面可能更胜一筹。TRF的效果可能会根据一天中进食时间的不同而有所不同,早期进食优于晚期进食。迄今为止,TRF的研究持续时间相对较短(从几天到少于9周),涉及的对象很少,尚无法与传统的持续CR进行比较。
 
ADF是一种隔日禁食的方式,其中在某段时间(24至36小时)内消耗零卡路里,在进食日(12-24小时)内随意摄入食物。与普遍的看法相反,ADF在进食期间不会导致摄入过多,实际上,在整个8周的干预过程中,观察到了47%的净摄入能量不足。尽管ADF相对于CR的能量限制明显减少(分别为47%和28%),但是与持续CR饮食相比,青年至中年人的体重减轻,身体组分、脂质、胰岛素敏感性或能量代谢均未见。因此,与连续CR相比,ADF似乎不影响原发衰老。对于继发衰老,维持能量消耗可以防止未来体重增加并防止健康寿命缩短。
 
改良的ADF能够提高个体对其的耐受性,其中在禁食日允许摄入少量卡路里(即每日热量需求的25%),而在其余时间则随意饮食。在一项比较改良ADF(禁食日热量需求的25%;进食日热量需求的125%)和连续CR(每日热量需求的75%)达6个月的试验中,体重没有差异,身体组分、血压、心率、甘油三酸酯、空腹血糖和胰岛素、C反应蛋白或同型半胱氨酸水平下降或轻微差异。与CR相比,改良的ADF饮食增加了高密度脂蛋白水平。然而,改良的ADF的能量消耗和依从性都较低。在一项试验中,一天允许摄入25%的热量,第二天允许摄入高达175%的热量,发现血浆胰岛素下降和SIRT3表达略有增加,SIRT3是一种保护性饮食诱导的衰老标志物,但氧化应激没有变化。目前研究表明在继发衰老方面,改良的ADF饮食似乎产生了相似的益处。不足之处在于这两个标志性研究均未涉及其对原发性衰老的影响。
 
表2 人体连续CR和间歇性禁食策略的重要生理总结。

a发表的有矛盾结果。
简称:ADF,隔日禁食;身体质量指数;CR,卡路里限制;mADF,改良的ADF;TRF,限时进食。
 
临床研究表明,间歇性禁食可刺激CR所观察到的保护性细胞机制,例如自噬、线粒体效率、ROS生成减少以及炎性细胞因子减少。对间歇性禁食的这些分子和细胞适应是随禁食同步开始。在啮齿动物中,它们是由胰岛素样生长因子1下降50%介导的,在连续CR过程中,胰岛素样生长因子1的生成量较小且速度较慢。在长期禁食期间,有一个从脂质合成和脂肪储存到动员非脂质物质和脂肪酸衍生酮类的过渡。这种向非脂质物质和脂肪酸衍生酮的过渡(称为代谢转换)可能是间歇性禁食的许多潜在健康影响的原因。
 
少量实验表明,由于与线粒体的生物发生和自噬相关基因表达和酶活性的变化。间歇性禁食可以更好的保存非脂质物质,这对可能有肌肉减少症患病风险的老年人有重要意义。一些研究提出间歇性禁食的健康益处超过CR所证实的益处,但应谨慎看待这些发现,因为这些研究可能不足以评估生物标志物的微小但具有临床意义的变化。文章应该更好的理解以阐明各种形式的间歇性禁食引起的生物衰老反应机制,而不受体重变化的影响。在这一点上有关间歇性禁食的研究很有限,在进行治疗性干预措施之前,需要参考各种方式和人群的随机对照试验。
 
饮食干预对健康衰老的未来
迄今为止,CR是唯一展现出可以改善模式生物寿命的营养干预措施。饮食试验组试验表明,CR可以很容易地实施,而不必遵循严格的饮食模式。这些试验对于证明延长CR在人类中的安全性和有效性至关重要,仍需要对这种方法在临床实践中的实施进行更深入的研究。在没有医生、营养师或心理学家专业指导的情况下,自行实施CR时应格外小心,尤其是在老年人和体重指数较低、情绪低落或有多种健康问题的个体中。最后在确定最佳CR比例时,有必要考虑人群(例如年轻、肥胖、老年人)和进行时长(长期还是短期)。
 
还要注意在不肥胖的老年人和不能进行运动的患者中,肌肉质量和功能下降的风险可能超过CR带来的益处。对于此类患者,包含CR的益处而又不引起真正的能量不足的替代营养和药理策略(例如白藜芦醇、二甲双胍),正在成为未来研究的热点。对于有发展为肌肉减少症和体弱的高风险人群来说,采取如补充维生素D和睾丸激素作为CR的辅助疗法,以改善老年患者的健康是有必要的。
 
最近,国家衰老研究所致力于研究以营养为基础的健康衰老方式。美国国立卫生研究院(NIH)的未来研究议程表示还需要进行长期CR干预(即5年)以评估其长期可持续性对生物衰老的减弱或加剧影响。美国国立卫生研究院还表明需要进行试验以测试老年人进行CR干预措施的有效性、安全性和耐受性,此外,与传统的持续CR相比,还需要优化进食时间和饮食干预措施(例如,间歇性禁食模型或过多营养限制)来改善健康状况。尽管进行此类研究迫在眉睫,但在进行之前,类似于糖尿病预防措施对生活方式的深远影响,无论对于健康个体尤其是老年人,或先前存在健康问题的患者,CR都还不能作为长期营养干预措施。但有人认为,在现代易肥胖环境中保持正常体重指数的个体会自发进行一定程度的CR。这需要我们使用科学严谨的方法进行观察,以评估饮食摄入和衰老的生物标志物的关系来阐明他们的健康寿命以及最终寿命。CR是一个充满活力的研究领域,也是实现健康衰老的一种有效措施,但仍有许多方面需要我们进一步探究。

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