Science子刊揭秘!通过补充甲硫氨酸或能抵消热量限制所介导的寿命延长效应

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-早在20世纪30年代,科学家们就发现,减少食物的摄入或能延长大鼠的寿命,即热量限制(CR,caloric restriction)方式,其被定义为在不引发营养不良的情况下减少机体对热量的摄入,如今热量限制被证明能限制一系列物种的寿命,包括酵母、线虫、果蝇、鱼类和小鼠等;虽然热量限制对人类寿命的影响还有待于科学家们进一步研究确定,但对非人类灵长类动物的相关研究却表明,热量限制或对机体健康有益,并可能会延长恒河猴的寿命,此外,在人类机体中进行的短期热量限制研究也证实了这种方式对机体代谢健康方面的益处。因此,理解热量限制延长机体寿命的分子机制或有望帮助开发年龄相关疾病的新型预防措施和疗法,其对于延长人类健康寿命也至关重要。

目前研究人员并不清楚热量限制延长多种物种寿命的精细化分子机制,近日,一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Life span extension by glucose restriction is abrogated by methionine supplementation: Cross-talk between glucose and methionine and implication of methionine as a key regulator of life span”的研究报告中,来自加利福尼亚大学等机构的科学家们就通过研究揭开了其中的奥秘,文章中,研究人员通过将核糖体图谱分析技术与基于微流体的单细胞分析的RNA测序技术进行结合,分析了葡萄糖限制(GR, glucose restriction)延长酵母复制寿命的分子机制,研究者发现了葡萄糖感应和细胞内甲硫氨酸调节之间的一种串扰机制(cross-talk,相互作用机制),即葡萄糖限制能下调甲硫氨酸生物合成酶和转运蛋白的转录和翻译,从而导致细胞内甲硫氨酸浓度下降,而在外部补充甲硫氨酸则能够抵消葡萄糖限制所带来的寿命延长效应。

图片来源:Ke Zou,et al. Science Advances

05 Aug 2020: Vol. 6, no. 32, eaba1306, doi:10.1126/sciadv.aba1306

研究者表示,减少甲硫氨酸合成或摄入的遗传干扰或能延长机体寿命,相关研究结果表明,细胞内的甲硫氨酸或能介导多种营养物质和遗传干扰对机体寿命所带来的影响,而葡萄糖-甲硫氨酸之间的串扰(glucose-methionine cross-talk)或能作为一种协调机体营养状态和细胞翻译/生长的一种特殊机制,此外研究人员还发现,蛋白酶体或能作为葡萄糖限制所诱发的机体寿命延长的一种下游效应子。

研究人员发现,通过补充甲硫氨酸实际上就能废除/抵消葡萄糖限制对机体寿命的延长效应,这就提示,甲硫氨酸或许是机体寿命的一个关键调节子,那么甲硫氨酸到底是如何控制机体寿命的呢?研究者认为,甲硫氨酸能通过直接控制某些关键下游调节子的翻译从而产生对寿命的影响,尽管限制甲硫氨酸会导致一般翻译水平的下降,但也会导致某些特殊基因表达量的增加,其中一个典型例子就是Rpn4基因,其在葡萄糖限制所介导的寿命延长表型过程中扮演着关键角色。此外,研究者指出,甲硫氨酸还能与一种转硫作用(TSP,trans-sulfuration pathway)发生耦合,有研究表明,热量限制过程会增加TSP酶类胱硫醚γ裂解酶(CGL)表达量的增加,从而增加硫化氢的产生并介导热量限制对机体健康的益处,其中就包括增加酵母的实际寿命,研究人员对酵母进行研究后观察到,两种能在TSP通路中产生硫化氢的酶类:CGL(CYS3)和胱硫醚β裂解酶(CYS4)会被葡萄糖限制明显下调,而剔除上调或下调硫化氢产生的甲硫氨酸合成基因则会延长酵母机体的寿命,相关研究结果表明,在酵母复制老化模型中,甲硫氨酸或能作为调节机体寿命的一种关键角色。

此外,本文研究中,研究人员还揭示了蛋白酶体在热量限制所介导的寿命延长过程中的重要性,研究者强调了增加蛋白酶体的活性对于葡萄糖限制所带来的寿命延长效应的重要性;因此,靶向作用蛋白酶体或能作为一种治疗性策略来帮助治疗多种人类疾病,未来研究人员应该更加关注如何开发特殊的蛋白酶体抑制剂,比如用于治疗癌症的小分子抑制剂等;相比之下,研究人员也很少研究蛋白酶体激活剂,然而研究人员发现,蛋白酶体激活剂或能给亨廷顿氏症模型细胞带来有益效应,并能减缓人类成纤维细胞的衰老过程,因此,蛋白酶体激活剂或有望被开发成为抗衰老药物。

最后研究者表示,本文研究结果表明,增加蛋白酶体的活性或能模拟热量限制效应,从而介导对机体寿命的延长效应,除了直接靶向作用蛋白酶体的结构能增加蛋白质水解核心的可及性,靶向作用上游调节子的小分子也会导致蛋白酶体组分之间的上调,这或许就能作为一种有效的方法来减缓机体衰老并缓解年龄相关的慢性疾病的发生。

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