Nature:揭示一种新的阻止细胞过早衰老机制

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众所周知,积聚在染色体末端的分子在防止DNA受损方面发挥着关键作用。如今,在一项新的研究中,来自瑞士洛桑联邦理工学院的研究人员揭示了这些分子如何靶向到染色体的特定部分上—这一发现可能有助于更好地理解衰老和癌症中调节细胞存活的过程。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“RAD51-dependent recruitment of TERRA lncRNA to telomeres through R-loops”。

 

图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2815-6。


就像鞋带两端的金属饰物能防止鞋带末端磨损一样,称为端粒的DNA片段在染色体末端形成保护帽。但随着细胞发生分裂,端粒变得越来越短,这使得保护帽的作用降低。一旦端粒变得太短,细胞就会停止分裂。端粒缩短和功能失常与细胞老化和包括癌症在内的年龄相关疾病有关。

科学家们已经知道,一种称为TERRA的RNA分子有助于调节端粒的长度和功能。2007年,洛桑联邦理工学院Joachim Lingner教授研究团队中的博士后研究员Claus Azzalin发现了TERRA,TERRA属于非编码RNA(ncRNA),ncRNA不会表达蛋白,但是作为染色体的结构成分发挥作用。TERRA积累在染色体末端,发出端粒应当被伸长或修复的信号。

然而,目前还不清楚TERRA如何到达染色体末端并留在那里。Lingner说,“端粒只占染色体DNA总量的一小部分,所以问题是‘这种RNA是如何找到它的家园的呢?’”为了解决这个问题,洛桑联邦理工学院的Joachim Lingner团队和捷克马萨里克大学的Lumir Krejci团队着手分析TERRA在端粒上积累的机制,以及参与这一过程的蛋白。

寻找家园

通过在显微镜下可视化观察TERRA分子,这些研究人员发现,这种RNA分子的一小段是将它带到端粒的关键。进一步的实验表明,一旦TERRA到达染色体的末端,几种蛋白就会调节它与端粒的结合。Lingner说,在这些蛋白中,一种称为RAD51的蛋白起着特别重要的作用。

众所周知,RAD51是一种参与断裂的DNA分子修复的酶。这种蛋白似乎还能帮助TERRA附着在端粒DNA上,形成所谓的“RNA-DNA杂合分子”。科学家们认为这种导致形成三股核酸结构的反应主要发生在DNA修复过程中。这项新的研究表明,当TERRA与端粒结合时,它也可以发生在染色体末端。”Lingner说,“这会引发变革。”

这些研究人员还发现,短端粒招募TERRA的效率比长端粒高得多。虽然这一现象背后的机制尚不清楚,但是他们推测,当无论DNA损伤还是细胞发生太多次分裂导致端粒变得太短时,它们都会招募TERRA分子。这种招募是由RAD51介导的,RAD51也会促进端粒伸长和修复。Lingner说,“TERRA和RAD51有助于防止端粒的意外丢失或缩短。这是一个重要的功能。”

Lingner说,鉴于端粒在健康和疾病中的作用,观察这种新发现的机制—从活细胞的观察中推导出来并在试管中重现—如何在非常复杂的细胞环境中受到调节将是非常重要的。他说,“我们提出了一种得到了我们获得的数据支持的模型,但是在科学中,经常会发现必须对这种模型进行修改。当然可能会有更多的惊喜。”

接下来,他的团队计划解决其他的关键问题,包括RAD51是否介导其他非编码RNA与染色体的结合。这些研究人员还旨在更好地描述介导TERRA与染色体结合的机制,并揭示这种结合所实现的功能。Lingner说,“有很多问题仍未解决。”

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