人类衰老过程之免疫衰老

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前言:

生物学上说,是生物随着时间的推移,自发的必然过程,它是复杂的自然现象,表现为结构的退行性变和机能的衰退,适应性和抵抗力减退。在生理学上,把衰老看作是从受精卵开始一直进行到老年的个体发育史。从病理学上,衰老是应激和劳损,损伤和感染,免疫反应衰退,营养失调,代谢障碍以及疏忽和滥用药物积累的结果。人体的衰老是一个从20岁开始渐进的过程,不同器官和组织的老化进程并不同步。

人体器官衰老量化:

如图:以女性为例身体器官衰老年龄和组织功能衰老进程(见图1、图2)

衰老指数探索方向:

衰老本身有6大特性。

普遍性:即一切生物体都会发生衰老。
内在性:衰老过程是生物体内自发的必然过程,即使是生活在最适宜的环境中也会逐渐衰老。
进行性:衰老是随着时间的推移而不断发展的过程。
有害性:衰老使生物体的生理机能降低,增加了生病和死亡的机会。
个体差异性:在同一类生物中,不同个体间衰老的进程是不同的,尤其在生命的后期,这种差异性更为明显。只有那些衰老较慢的个体才有可能获得长寿。
可干扰性:衰老虽然是内在的自发过程,但外界条件可以加速或延缓这种过程的进行。如环境温度可以改变动物的寿命。正因如此,人们才有可能通过改善生活环境去谋求长寿。
生理学角度看,衰老是由新陈代谢减退而引起的。新陈代谢是生命活动的基本特征之一,它包括合成代谢和分解代谢两方面。假若分解代谢高于合成代谢,人就开始衰老,如果新陈代谢一旦停止,人的生命活动也就结束了。在人的一生中,上述变化是普遍存在的,因此衰老是不可避免的。生理性老化是不可避免的自然规律,而病理性老化则是可以防止和推迟的。为了同衰老进行斗争,人们曾对衰老的机制进行了广泛的研究。但是,至今为止有关引起衰老的机制尚未彻底搞清楚。

生命滙作为中国抗衰老促进会的副理事长单位,牵头承担了这项艰巨而有意义的研究工作。

2016年,“中国国民衰老指数研究项目启动会议”在生命滙抗衰防癌医疗中心举行,会议上提出四个衰老指数理论假说:

  · 国民衰老指数可以通过客观可量化的方式被定义和测量,测量值随年龄增加而线性增加或减少

  · 九大维度的检测可以区分个体衰老差异

  · 衰老指数可以指导抗衰干预以及治疗方式

  · 九大维度的检测可以评估抗衰老干预方式

其中,免疫衰老(Immunosenescence)主要表现为机体对内外源性抗原的免疫应答能力下降,对新抗原的反应性缺失、疫苗的保护作用及已建立的免疫记忆反应迟钝,导致个体随年龄增长对感染性疾病的防御能力、抗肿瘤能力、清除衰老细胞能力下降免疫衰老是人类衰老过程中最重要的原因之一因此,本文选择从免疫衰老入手,探讨年龄与关键功能指数间的内在联系。(衰老指数的九大维度如图3)

免疫衰老初探:

免疫系统 (Immune System) 是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统,由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成,具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调,共同维持机体内环境稳定和生理平衡的功能。其中,淋巴细胞是最重要的免疫细胞之一,主要包含T细胞、B细胞及NK细胞。

医学研究显示,人体百分之九十以上的疾病都与免疫系统失调有关,因此对于免疫衰老的了解和提前的预防对于个人的健康、寿命以及生命质量有非常重要的意义。

免疫衰老的主要免疫学表现有三个方面:

一是免疫应答受损,对新的病原体缺乏反应性,意即对外界病理性因素与细菌、病毒、寄生虫等反应能力下降;

二是免疫保护作用减弱即机体抗拒体内外不良因素如癌变等的保护作用下降或消失;

三是影响已建立的免疫记忆反应,这是指曾经发生过比如疫苗免疫的反应能力减退或消失。

3.1 免疫衰老的评价指标

T细胞是免疫系统的主力军,由一群功能不同的异质性淋巴细胞组成,在胸腺内分化成熟,可产生特异性免疫反应(细胞性免疫),其免疫功能主要包含抗胞内感染、瘤细胞与异体细胞等。

目前国际上较流行的免疫衰老评价指标有三种:T细胞动态平衡、T细胞受体多态性和胸腺活力,这三种评价指标可以准确量化免疫系统衰老。

3.2 文献及实验实例

3.2.1 T细胞亚群分析

 

T细胞是相当复杂的不均一体,不断在体内进行更新,因此在同一时间内可以存在不同发育阶段或功能的亚群。T细胞按照功能和表面标志大致可分为几个种类:细胞毒T细胞,主要负责消灭受感染的细胞;辅助T细胞,可以增生扩散来激活其他类型的产生直接免疫反应的细胞,通过调控或者“辅助”其他淋巴细胞发挥功能;调节/抑制T细胞,负责调节机体免疫反应,维持自身耐受和避免免疫反应过度;记忆T细胞,当抗原二次感染机体时,直接增殖、分化产生抗体。

细胞亚群分析通过检测淋巴细胞各亚群数量及比例的变化来评价机体细胞免疫应答完整性和反应性。2016年,北京协和医院感染内科李太生主任等专家,将历时10年完成的一项大规模健康人群免疫功能研究发表在衰老领域国际排名第一的《衰老(Aging)》杂志上(Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults),被认为是淋巴细胞亚群研究在人类健康领域的重要应用。

研究显示,随着年龄增长,“免疫系统指挥中枢总司令”CD3细胞总数变化不大,青年组、中年组、老年组分别为690、708、698。但CD3细胞指挥的“两大军种”,即“现役部队”(记忆细胞总数)和“民兵预备役”(纯真细胞总数)呈现明显的变化态势。其中,纯真细胞均值在青年组、中年组、老年组分别为271、249、226,而记忆细胞的均值在青年组、中年组、老年组分别为419、459、472个单位。(见图5)

这是因为,每当机体受到外界抗原刺激,纯真细胞就会增殖分化为记忆细胞,迅速发挥抵抗病原体功能。随着机体的衰老,从纯真细胞增殖分化来的记忆细胞越来越多;相应地,纯真细胞变得越来越少。随着年龄的增长,因为缺少了纯真细胞的储备,一旦发生感染很难控制。

此外,人体淋巴细胞中的抗原递呈细胞在机体被病原体传染时,会通过一个叫“CD28”的重要辅助信号受体,向CD4传递预警信号,由T细胞前往执行“消灭”任务。研究发现,随年龄增长,人体免疫细胞CD28逐渐减少(均值在青年组、中年组、老年组分别为348、290、191个单位),导致信号传递能力衰减,使淋巴细胞不能及时识别和清除外界病原微生物,机体对病原体的抵抗能力下降。这一点也解释了随年龄增长,机体接种疫苗效果差的原因。

2015年-2017年10月,生命滙采用先进的流式细胞测定等技术,对3组(229/100/62人群)受测者分别检测分析了淋巴T细胞亚群、衰老相关T细胞亚群、TRECs表达水平,结合年龄、性别等因素对免疫衰老程度进行了初步探讨。

结果显示,不同类淋巴细胞亚群随着年龄阶段的变化呈现出自身的变化特点。通过统计学(Pearson Correlation Tests (alpha=0.05) 分析初步显示:年龄与总T细胞(CD3)量值呈负相关的关系,年龄越大,T细胞CD3百分比越低;男女性别和NK细胞量值相关,男性的NK细胞百分比高于女性;在30-50青中年年龄段有波动明显趋势。

(年龄与T细胞CD3百分比、性别与NK细胞百分比见图6)

3.2.2 T细胞受体Vβ多样性分析

 

杭州艾沐蒽生物科技有限公司测定并分析了样本中T细胞受体多样性的丰富程度,并依据此来判断机体的免疫应答能力和衰老程度。横坐标为不同阶段的年龄分布,纵坐标为免疫T细胞的多样性程度,在图中我们可以看到基本成线性分布,随着年龄的增长曲线呈下降的趋势,代表越年轻免疫丰富度越高。

图7

3.2.3 胸腺与衰老

胸腺在免疫系统中扮演着不可或缺的角色。由骨髓产生的T细胞随血液进入胸腺,并经胸腺激素的影响,约有5%的胸腺细胞发育成为具有免疫功能的成熟T淋巴细胞。

胸腺在婴儿出生后一年左右时体积最大,到青春期后逐渐退化,胸腺退化引起初始T细胞产生减少,记忆性T细胞增加,T细胞受体多样性消失,伴随着T细胞功能活性下降,进而引起免疫衰退。同时,伴有免疫耐受的缺陷,引起自身免疫反应。随年龄增长,胸腺细胞数量大大减少,血液中胸腺激素浓度明显下降,导致免疫功能减退。针对胸腺功能的TRECs水平检测可以直接反应胸腺输出功能及免疫系统的衰老程度。

经研究显示,60岁以前不同年龄组之间胸腺功能差异显著,60岁以后胸腺功能处于较稳定水平,差异不显著。(见图8)

免疫衰老初探小结

4.1 免疫衰老 – 机体重要的衰老信号

衰老是人体发展的自然规律,其影响机制非常复杂。就免疫系统而言,机体随年龄的增大,免疫系统构成及其功能发生变化,包括外界的抗原刺激反应的减退,对自身抗原免疫应答的亢进,以及免疫监控的失调。当免疫系统的生理性衰退发展到一个临界值时,则为病理性的衰老——疾病。

4.2 免疫系统与功能的动态变化

随着年龄的增长、机体的衰老,更多纯真细胞被征调形成记忆细胞,因而纯真细胞越来越少,记忆细胞积累越来越多。随着年龄增长,由于缺少了纯真细胞的储备,一旦发生感染很难控制,肿瘤细胞也有了可乘之机。

机体如果拥有比同龄人更多的纯真细胞,则意味着更高的免疫力储备以及免疫系统衰老的放缓。此结论从免疫功能的角度让抗衰老和早期预防癌症有了一定的依据和可行性。

4.3免疫功能评价方式及重要意义

当前国际上较流行的免疫衰老评价指标主要有三种,分别是T细胞动态平衡、T细胞受体多态性和胸腺活力。进行免疫功能评价对个体有重要意义。当免疫功能评价结果不佳时,可及时进行调理,如调整心态、健康饮食中医调理,以及免疫重建等,避免机体细胞免疫功能减弱,造成免疫功能低下,易引发感染和疾病。研究提供了一位客户接受免疫调理前后的主要数据变化。(见图10)

比较免疫重建调理前后的数据变化可见,免疫衰老是可以被干预的。相较调理前,接受抗衰老干预者的老年型细胞数目减少,同时淋巴细胞总数、纯真T细胞、TCM、Tn以及青年型细胞数目均有增加。接受抗衰老干预150天后,T细胞受体多态性有明显增加。(见图9)

人体衰老过程中免疫功能明显减退,患疾病的风险逐渐增大。因此,在年轻、健康的情况下提取优质的、免疫活性高的免疫细胞,在严格操作流程下长期储存,成为当前医疗科技界的新选择。等发生癌症等疾病,可使用技术扩增并回输人体进行免疫细胞治疗;同时,储存的免疫细胞也可随时使用,来提高人体免疫力、抗衰老及预防肿瘤。

总结:

免疫与衰老的研究正如火如荼的发展,免疫系统作为研究衰老的细胞和分子变化的基础已受到越来越多学者的重视。应用免疫细胞技术增强免疫功能,延缓衰老进程和疾病发生,在国内外的应用中逐渐得到肯定。此外,在衰老相关性疾病的治疗中,譬如免疫细胞技术在恶性肿瘤中的应用,越来越得到重视,并取得了重大突破。T细胞作为体内最强最优秀的免疫细胞,是抗病抗癌的精锐之师,检测体内T细胞状态可以有效掌握身体免疫健康状况。

参考文献
1.Aging of immune system: Immune signature from peripheral blood lymphocyte subsets in 1068 healthy adults
2. Researchers use single-cell sequencing to understand how cells age

3. ArstilaTP, Casrouge A, Baron V, Even J, Kanellopoulos J, Kourilsky P. A directestimate of the human alphabeta T cell receptor diversity. Science. 1999 Oct 29;286(5441):958-61.

4.Goronzy JJ, WeyandCM. Successful and Maladaptive T Cell Aging. Immunity. 2017Mar 21;46(3):364-378. doi: 10.1016/j.immuni.2017.03.010.

5. Hazenberg MD,Borghans JA, de Boer RJ, Miedema F. Thymic output: a bad TREC record. Nat Immunol.2003 Feb;4(2):97-9.

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