征服衰老 叩问永生

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一个明媚的早上,一只幼年海洋圆蛤静静地躺在北冰洋海底过滤着海水,如果幸运的话,它还能像这样享受500年的宁静。在它上面,一只弓头鲸正欢快地跃出海面,正好被远道而来的观鲸游客看见,如果游客的眼神足够敏锐,也许能看见它身上有200多年前工业革命时期的捕鲸船给它留下的伤痕。在观鲸人旁边,有一条年迈的狗。从它出生起就与主人在一起,现在它老了,主人还会继续照料它的下一代,亲切地抚摸它们。
 
每种生物都有自己的寿命,有的能见证沧海化为桑田,而有些却不知春秋往来,但它们都会死,哺乳纲灵长目的人类也不例外。自以为已了解大自然规律的人类往往以“天数”和“大自然规律”对寿命的谜题做出解答,但是科学却给出了另一种答案——基因。
基因是由存在于所有生物细胞核中的DNA组成的,虽然它是由简简单单4个字母——ATCG组成,但却是一切生命活动和形态的“核心代码”,指导各个细胞发育的形态,也决定它们什么时候分裂和死亡。把一个动物的细胞核(包含其全部基因)通过人工手段转移到另一个细胞中,那么这个新细胞就可以发育成与原个体一模一样的个体,克隆羊多莉就是运用这个方法繁育的。将一种生物的一部分基因转移给另一个物种,接受基因的生物就可以拥有其他生物的“特异功能”,比如,科学家通过这种技术把发光水母在黑夜中发光的能力赋予玫瑰,让玫瑰也能在黑夜呈现动人的风姿。
 
生命的一切特征都是基因调控的,寿命也不例外,于是科学家就把目光投向了那些长寿的动物,希望能用科学这个武器,去挑战古往今来从未有人能翻越的巨墙——死亡。
 
 
 
 

探索端粒

征服死亡的探索中,端粒是最先进入科学家眼中的目标。端粒是真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体,它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构,作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。1990年,生物学家凯文·哈里发现端粒与人体衰老有关。
 
第一,细胞愈老,端粒长度愈短;细胞愈年轻,端粒愈长,端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时,就出现衰老,而当端粒缩短至关键长度后,衰老加速,临近死亡。
 
第二,正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短,分裂一次,缩短一点,就像铁杆磨损一样,如果磨损得只剩下一个残根时,细胞就接近衰老。细胞分裂一次,其端粒的DNA丢失约30~200bp(碱基对)。
 
科学家发现癌细胞之所以不会衰老,原因就在于它能不停地表达端粒酶(一种可以延长端粒的蛋白质),从而使它能一直保持自身染色体的完整性,不会因为岁月的流逝而损伤。科学家们试图把癌细胞不会衰老的“超能力”赋予其他动物,看看到底会不会帮助动物延缓衰老,或者抵抗死亡。小鼠实验的结果令人十分欣喜,端粒酶的转入极大地延长了小鼠的寿命,而且并不会导致癌症。三位美国科学家还因发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理,被授予2009年度诺贝尔生理学或医学奖。可以说,对端粒的研究是人类在抗御衰老的路途上迈出的坚实一步。
 

 

乌龟的启示

生命的延续离不开氧气,随着科学不断发展,人们发现,其实生命的凋亡也同样离不开氧气。氧作为一种活跃的化学成分,参与了人体各种化学活动,是新陈代谢不可缺少的一环。但是也因为它如此活跃,在参与人体内各种生命活动的同时会产生一种名为自由基的物质,而这种物质会对人体造成损伤。
越来越多的研究显示,抗氧化是预防衰老的重要步骤,因为自由基或氧化剂会将细胞和组织分解,影响代谢功能,并会引起不同的健康问题。如果能够消除过多的自由基,则能够预防许多自由基导致的老化相关疾病。
 
乌龟的长寿自古就广为人知。乌龟有两个广为人知的特点:行动缓慢和吃得很少。其实这都是代谢缓慢的表现,摄入的能量越少,活动能力越低,相应受到的氧化损伤也会降低。因此,代谢缓慢的动物通常长寿,乌龟如此,格陵兰鲨(最长寿的鱼,已知最长寿的个体有500多岁)也是如此。
 
1989年,威斯康星州灵长类研究所开始了一项长达20年的营养学研究。该研究发现,对摄入热量进行限制的实验组相对于对照组有不少健康收益,比如总体死亡率降低、各类老年病的患病率降低等。我们能明显看出下图左边的对照组猴子毛发更加稀疏,眼窝深陷无神。其实,左右两只猴子是同龄的。实验发现,“热量控制组”猴子的寿命比“胡吃海塞组”多出了不少,换算为人类寿命大约为20年。
 
当然,如果让所有人都少吃一半的食物并坚持一辈子是不现实的。人类不是实验室里的猴子,我们需要能量去从事生活中的各种劳动。此外,仅仅减少代谢,减少氧化损伤只能有限地延长生命,距逃离死亡这个目标还很远。
 

左边的对照组猴子毛发更加稀疏
 
 

清除衰老细胞

人的一生中,细胞所受到的损伤不只氧化损伤一项,基因随机突变、紫外线、化学物质等都会对细胞造成损伤。
 
科学家通过研究发现,被损伤的细胞无法行使自己正常的功能,也不再进行分裂,而且它们与机体衰老有关。未来,最有希望开发成功的药物中就包括用以攻击“衰老细胞”的药物。
 
2018年的一项科学研究发现,衰老的细胞在小鼠体内的比例确实与衰老相关症状相关,如虚弱、低耐力和较慢的行走速度等。研究人员认为,老化细胞像“细胞僵尸”一样赖在人体内,还会分泌一种名为细胞激素(cytokine)的小蛋白质,损害周围的细胞。老化细胞的毒性不仅会影响邻近的细胞,还可能引发全身性的轻微炎症,这也是身体老化的标志之一。
 
该研究还发现,从一些抗癌药中借用的药物组合可以消灭这些衰老细胞,甚至促使年轻细胞发育并替换它们。在一项研究中,研究者用抗癌药物达沙替尼和槲皮素(一种植物黄烷醇,具有抗组胺和抗炎作用)治疗含衰老细胞的小鼠。研究人员发现,当用“达沙替尼+槲皮素”治疗24~27月龄的老年小鼠时,小鼠平均寿命延长了36%,且死亡率低于对照组。这表明,抗衰老药物可以降低老年小鼠的死亡风险。
 
另一个可以选择性清除衰老细胞的药物名为FOXO4-DRI。该药物不仅可以延长小黑鼠的寿命,还能在一定程度上使它返老还童。大片毛发脱落的衰老小黑鼠在治疗10天后毛发开始恢复,并由白变黑。在大约3周后,健康益处开始展现出来:接受这种药物治疗的衰老小鼠奔跑的距离是没有接受治疗的衰老小鼠的2倍。在治疗一个月后,衰老小鼠的肾功能有所加强。
 

 
 

修复细胞损伤

人类和动物的一生会受到各种各样的损伤,最终使得机体从基因和细胞层面开始衰老。清除衰老细胞确实可以令一些衰老的动物重返青春,但是否可以修复细胞损伤,让其一直维持在年轻状态呢?
这一次,科学家选择了蝙蝠作为研究对象。可以说,蝙蝠是自然界受到氧化损伤最多的哺乳动物之一。由于空气的密度并不高,要通过扇动翅膀使自己飞起来要消耗大量能量,所以为了给飞行提供能量,飞行动物大多新陈代谢速度非常快。高强度的新陈代谢无疑会给蝙蝠的身体带来相当多的氧化损伤,此外,一般体型较小的动物寿命也比较短。按照这样的前提进行推测,蝙蝠的平均寿命应该远远低于和它体型相近的老鼠的寿命。
 
实际上却恰恰相反,科学家们已经发现,与其他动物相比,蝙蝠拥有超常的寿命(平均寿命为37岁)和抗癌能力。发表在《自然生态与进化》杂志上的研究结果显示,随着年龄的增长,蝙蝠的DNA损伤程度会受到限制,它们的DNA修复和损伤清除水平会提高,这在一定程度上是由新的调控基因介导的。
 
“蝙蝠显示出的与年龄相关的基因表达变化非常独特,科学家尚未在人类或其他哺乳动物中观察到这种基因表达。”美国加利福尼亚大学戴维斯分校教授爱玛·蒂琳表示。 

目前,对人类进行基因改造,使人类获得像蝙蝠一样修复损伤的能力还是非法的,但是这并不妨碍科学家们去找寻那些能够帮助人类修复或者弥补损伤的药物。其中NMN和雷帕霉素就是这些药物中的佼佼者。
 
我们先来看NMN是如何修复细胞损伤的。随着内皮细胞开始失去一种名为SIRT1的关键蛋白质,肌肉内的血液流动就会不断减少。随后,我们的肌肉开始萎缩,变得衰弱,这被称为肌肉减少症。一开始,这种症状是可以通过规律的运动来延缓的,但渐渐地运动能起的作用也微乎其微了。SIRT1的损失则是由于NAD+的损失引起的。NAD+是蛋白质相互作用和DNA修复的一种关键调节分子,也会随年龄的增长而下降。
 
在培养皿实验中,科学家发现,用NMN处理过的人类和小鼠的内皮细胞,生长能力更强,且细胞死亡更少。接着,研究小组给一组20月龄(大约相当于70岁的老人)的小鼠服用了2个月的NMN。结果显示,NMN将这些小鼠的毛细血管数量和密度修复到了与年轻小鼠相当的水平。同时,肌肉内的血液流动也增加了,显著高于未经NMN处理的同龄小鼠的肌肉血液供应。更重要的是,经NMN处理的老龄小鼠的运动能力也受到了显著影响。与未经NMN处理的同龄小鼠相比,它们的运动能力提升了56%~80%。
 
雷帕霉素也能帮助细胞修复损伤。最初,研究者认为雷帕霉素可以作为一种低毒性的抗真菌药物投入临床使用,后来发现其具有免疫抑制作用,因此,雷帕霉素在1999年作为器官移植抗排斥药物上市。2009年,一项小鼠实验研究发现,雷帕霉素能够使小鼠寿命延长9%~14%。2014年,来自制药巨头诺华的科学家发现,小剂量的雷帕霉素衍生物(everolimus)能够能使老年人对流感疫苗的免疫反应提高20%。从免疫力的恢复而言,这样的研究结果可能证明everolimus有一定程度减缓衰老的作用,从而延长人类寿命。
 
其他相关研究也证明,随着剂量的增加,雷帕霉素可将小鼠寿命延长30%。除此之外,雷帕霉素还能够减缓小鼠肌腱的硬化速度、肝脏功能的退化速度、机体神经损伤,延缓与年龄相关的疾病的发生,如心脏病、癌症、阿尔茨海默病,并保持干细胞功能。
 
随着科学的发展,越来越多的可以被用来延长寿命的物质被科学家发现,如黄烷酮橙皮素、鞣花酸等。虽然目前还没有一种疗法或药物可以让人长生不老,但是一些未来学家深信,长生不老并非空中楼阁。著名的未来学家格雷曾提出过一个名为“衰老逃逸速度”的理论,即随着科技的发展,可以延长寿命的技术不断被发明出来,只要延长寿命的速度快于我们自然老去的速度,人类就可以达到永生或者能一直维持年轻。
 

 

叩问永生

虽然绝大多数人都希望自己能更长寿、更健康,但是人们对长生不老也会有质疑或抵触情绪。有些人担心长生不老将引起世界人口过多,消耗掉我们赖以为生的资源;有些人认为这样做违反了大自然的规律,会招致危险的灾难。
 
其实,对永生的质疑由来已久。古人说“万物循环,草木枯荣,周而复始,是为天数”。从古至今,从寒武纪到第四纪,从三叶虫到人类,没有任何生物能翻越死亡这道绝壁。古人认为死亡是天数,是所有生命必然的终点,只有神才能触摸到永恒。代代相传的故事告诫后代们,妄图窥探神威的人最终会吞下自己的苦果。
 
人类,作为动物大家庭的一员,先天受困于自己的经验和思维结构。自从工业革命以来,我们可以清楚地看到,科技正处于一种指数发展的趋势中,人类用了几千年完成了其他动物几千万年才完成的升级,从地面行走到天空翱翔;又用了几百年到达了其他生物几十亿年都未抵达的太空。我们正处于一个剧变的时代,任何过去不可能发生的事情,如今因为科学开始逐渐变得可能。
 

也许有人会问:“如果永生真的那么好,而且可以通过调控基因达到永生,那么为什么自然界几乎所有动物都没能进化出永生的能力呢?”答案是:永生不利于生物种群通过自然选择,容易被自然环境淘汰。
 
永生会让该种群所有个体的基因高度相似,疾病在种群中更易传播。种群基因变化越来越小,种群也就会更容易被不断变化的自然环境淘汰。
 
过去,人和其他动物一样,也受到自然选择的影响,依靠无方向的突变来适应环境的改变,所以要受到寿命界限的掣肘。但是永生所带来的问题,在掌握了技术的人类眼中却显得不那么致命。古往今来,从游猎采摘到刀耕火种,从田园牧歌到高楼大厦,人类生存的环境发生了极大的改变,但人类本身的生物特征却没什么太大变化,因为人类种群是靠知识、科技来适应不断改变的外在环境的,而非依靠基因突变。
 
回首过去100年的世界历史,人类的平均寿命提升之快远远超过之前的几千年,获得不老之身也许并不遥远。如果真的有一天人类可以操纵基因避免衰老,运用新的技术解决现在无法解决的难题,那时拥有了“神的能力”的人类还能被称为人类吗?不老之身真的可以带来幸福的人生吗?这样的问题值得每一个人深思,这样的叩问可能永远不会停息。

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