十年谜团终解决!揭示SLC25A51是哺乳动物线粒体NAD+转运蛋白,有望为一系列疾病开发新的疗法

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在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学和德克萨斯州大学奥斯汀分校等研究机构的研究人员解决了几十年来关于一种为细胞线粒体提供能量的关键蛋白(即SLC25A)的谜团,这种关键蛋白可以被用来寻找治疗神经退行性疾病和癌症等疾病的新方法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD+ transporter”。

图片来自CC0 Public Domain。
这些研究人员发现SLC25A51基因介导了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)—细胞代谢中的一种基础辅酶—向线粒体的转运。在线粒体中,来自营养物的能量被转化为细胞所需的化学能。低水平的NAD+是衰老的标志,并与肌肉萎缩症和心力衰竭等疾病有关。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学副教授Joseph A. Baur博士说,“我们早就知道NAD+在线粒体中起着至关重要的作用,但它如何到达那里的问题一直没有得到解答。这一发现开辟了一个全新的研究领域:鉴于如今我们知道NAD+是如何到达线粒体的,我们实际上可以在亚细胞水平上操纵—选择性地剔除或添加—它。”另一名论文共同通讯作者为德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系助理教授Xiaolu Ang Cambronne博士。

这一发现结束了长期以来关于NAD+如何进入线粒体基质的未知状态。在此之前,几个假说一直在流传,包括哺乳动物线粒体没有能力运输NAD+,而是完全依靠这种细胞器内的NAD+合成,但在2018年,Baur实验室在一项发表在eLife期刊上的研究中报告说,NAD+转运蛋白负责转运NAD+,从而打消了这个想法(eLife, 2018, doi:10.7554/eLife.33246)。

从那开始,Baur及其研究团队开始寻找哺乳动物线粒体NAD+转运蛋白的基因身份,锁定了包括SLC25A51在内的几个基因,这些基因经预测为转运蛋白,但是它们的功能仍然未知。SLC25A家族成员编码定位于线粒体上的可携带物质穿过线粒体膜的蛋白。

论文第一作者、Baur实验室博士后研究员Timothy S. Luongo博士说,“在我们的方法中,我们专注于那些被确定为对细胞活力至关重要的基因。NAD+是维持线粒体介导的能量生产所需的基本分子。我们预测,线粒体NAD+转运功能丧失将会破坏氧化磷酸化,并可能降低细胞的存活率。”

在实验室实验中,这些研究人员从人细胞中分离出线粒体,并测量了敲除SLC25A51或过度表达它后的NAD+水平。利用线粒体靶向的NAD+“生物传感器”,他们发现这个基因表达水平的变化可以特异性地控制线粒体的NAD+水平。

Luongo说,“我们观察到,SLC25A51表达的丧失极大地改变了线粒体消耗氧气和产生ATP以及将NAD+转运到线粒体基质中的能力。此外,在与Cambronne实验室的合作中,我们能够证实在缺乏内源性线粒体NAD+转运蛋白的酵母中表达SLC25A51能够恢复NAD+线粒体转运。” 靶向调节NAD+水平可用于各种疾病的治疗;然而,它更多的是一种包罗万象的方法,即在细胞的所有部分增加或减少它的水平,这可能导致基因表达或其他类型的代谢发生意外改变。在这项新的研究中,这些研究人员首次确定了一个特定的靶标,并且能够仅在线粒体中而没有在细胞的其他部分降低了它的水平。

控制线粒体中NAD+的水平,从而控制线粒体中的代谢过程,可能对研究和开发新的疾病治疗方法有重大意义。激活这种转运机制有可能使得细胞偏向于有氧呼吸而不是糖酵解来制造能量。比如,不同类型的癌症严重依赖糖酵解,因此构建出一种没有这种代谢的不利环境可能是一种策略。或者,反过来说,人们有可能阻止给高度呼吸的癌细胞提供线粒体NAD+,从而迫使它们依赖于糖酵解。心脏需要大量由线粒体产生的能量来持续向外周组织供血。导致心力衰竭的一个主要因素是线粒体功能障碍,因此靶向调节线粒体转运NAD+的能力可能改善衰竭心脏的功能。在运动方面,转向更多的氧化代谢可以提高耐力。

这项研究仍然处于早期阶段,但是为以线粒体NAD+和这个基因为中心的新研究打开了一扇门。接下来,这些研究人员将研究NAD+转运的生理功能,以及这一机制是如何被调控的,以及在减少或增加基因表达之外开启和关闭转运的方法。

Baur说,“一种特异性改变线粒体NAD+池的方法是许多研究人员一直在寻找的东西,因此我们期待我们将会看到这个基因在众多系统中被靶向。我认为这将是一个非常有价值的工具,以帮助我们更好地了解线粒体NAD+的功能及其治疗潜力。”

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