脐带血中真有“年轻因子”!中国科学家发现脐带血来源的外囊泡,能全面改善组织器官的衰老状态

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为了对抗衰老,人类想出了无穷多的方法,其中最为疯狂的不过“换血逆转衰老”,这故事可谓波澜起伏悬念丛生,然而年轻血液中是否真的存在所谓“年轻因子”呢?

2017年,Tony Wyss-Coray团队曾在脐带血中寻找到能够改善脑功能的TIMP2蛋白。近期,来自华中科技大学的科研团队又在脐带血中发现了新的抗衰成份——源于间充质干细胞(MSC)的细胞外囊泡(EV)。研究者发现,这些“年轻”的外囊泡中含有多种抗衰老信号,不仅能够使衰老的骨髓源性MSC青春再回,直接用于小鼠的治疗也能够改善器官的衰老。

这项研究的通讯作者为郭安源、胡豫、李秋柏教授,雷倩博士后、高飞博士、刘腾博士并列第一作者。论文发表在《科学转化医学》上[1]。

细胞外囊泡(EV)是外泌体和微泡的总称。外囊泡可以传递mRNA、microRNA、蛋白甚至细胞器给其他细胞,从而促进胞间通讯。外囊泡一直被认为是组织再生和修复的极好治疗载体

外囊泡可以装载这么多物质,很早就有科学家认为,年轻血液的抗衰老奥秘里,肯定离不开外囊泡的作用。那么是否真的如此呢?

研究者从人类脐带血中分离了间充质干细胞(UC-MSCs),与成年人的骨髓源性间充质干细胞(AB-MSCs)分别培养,收集外囊泡进行RNA测序。UC-EV中的高差异表达基因明显更多,而且在后续的富集分析中可见,UC-EV的基因转录本与细胞周期、DNA复制和DNA修复高度相关。

UC-EV中富集与细胞周期更新有关的基因

当研究者将UC-EV与AB-MSC共培养,可以发现,UC-EV以剂量依赖的方式促进AB-MSC增殖,而且AB-MSC的衰老标志物β-半乳糖苷酶活性降低,细胞形成集落的能力增强。进一步分析发现,经处理的AB-MSC中IL-6等炎性因子丰度降低,端粒长度延长,处于S期的细胞也更多。

间充质干细胞是动物组织再生的重要细胞。骨髓间充质干细胞可以分化为骨细胞和脂肪细胞。

研究者分别在体内外检查了接受UC-EV后AB-MSC的分化情况,发现UC-EV可以促进MSC的成骨分化并削弱成脂分化。

间充质干细胞对损伤修复也有重要意义,此前研究发现衰老的间充质干细胞会导致伤口修复受损。研究者在小鼠背部进行皮肤切除制造伤口,并给小鼠注射经UC-EV处理的AB-MSC。结果显示,比起注射了未经处理的AB-MSC和PBS的小鼠,实验组小鼠伤口恢复更快,且新生组织中存在更多的新生毛细血管和胶原沉积。

这说明经UC-EV处理的AB-MSC可以促进小鼠的创口愈合和血管生成。

胶原沉积(上)和血管生成(下)显着更多

那么绕过MSC,直接使用外囊泡来治疗会不会也有正面的效果呢?

研究者通过尾静脉给16个月大小鼠注射了UC-EV,每次注射40μg,每周3次持续4周。研究者发现,小鼠治疗之后,血浆中抗氧化成份活性显着提高,氧化应激和促炎细胞因子水平显着下降。

与此同时,小鼠的组织器官表型也得到了改善。小鼠的股骨远端骨小梁体积和面积增加,破骨细胞减少,成骨增加;小鼠肾细胞凋亡率显着降低;小鼠胸主动脉中层血管平滑肌细胞(VSMC)丢失显着改善。

这说明,UC-EV治疗衰老小鼠可以显着降低氧化应激和炎症因子,并改善多种形式的年龄相关器官退化。

那么究竟是外囊泡中的什么起到了逆转衰老的作用呢?

研究者分析了外囊泡中的成份,发现增殖细胞核抗原(PCNA)是关键。PCNA参与多种生物过程,包括细胞周期、DNA修复和端粒保护。实验中敲低PCNA会影响UC-EV对AB-MSC功能的改善,表明UC-EV的抗衰老效果至少部分通过PCNA实现。

此前已经有血浆置换治疗阿尔茨海默病的研究进入临床阶段,但使用血浆产品始终存在较大的风险。相比之下,UC-EV来源丰富,免疫原性较低,安全性较高,可以说是一种非常有前景的抗衰老工具。

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