研究揭示长寿蛋白SIRT3延缓人干细胞衰老的新机制

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Sirtuins蛋白家族是一类进化上高度保守的NAD+依赖的去酰基酶, 多个成员在不同物种中都具有延长寿命的作用,因此又被称为长寿蛋白家族。哺乳动物Sirtuins家族共有7个成员(包括SIRT1-7),其中SIRT3主要定位在线粒体,并被报道在线粒体稳态和代谢调节中发挥作用。但是,SIRT3在人类干细胞衰老过程中的作用及调控机制鲜有报道。

中国科学院动物研究所研究员曲静课题组、宋默识课题组、刘光慧课题组及首都医科大学宣武医院研究员王思课题组合作,在Nucleic Acids Research上以突破性论文(Breakthrough Article)形式,在线发表了题为SIRT3 consolidates heterochromatin and counteracts senescence的研究论文。该研究首次揭示在人间充质干细胞中,一部分SIRT3与细胞核纤层和异染色质蛋白相互作用,维持异染色质的稳定性并拮抗细胞衰老。

研究人员发现SIRT3在衰老的人间充质干细胞中表达降低。为进一步探究SIRT3在人干细胞衰老过程中的生物学功能,研究人员利用CRISPR/Cas9介导的基因编辑技术敲除SIRT3,发现SIRT3的缺失导致人间充质干细胞出现加速衰老的表型,并伴随线粒体功能异常、核纤层结构的紊乱和异染色质的丢失。深入的机制研究发现,SIRT3能与核纤层蛋白Lamin B1和异染色质蛋白KAP1相互作用,共同维持异染色质结构的稳定,进而抑制异染色质区重复元件的激活,拮抗人干细胞的衰老。而在SIRT3缺失的人间充质干细胞中回补SIRT3或在老年人间充质干细胞中过表达SIRT3,均可在一定程度上稳定异染色质、延缓细胞衰老。该研究首次揭示出SIRT3调控人间充质干细胞衰老的新作用及新机制,拓展了人们对SIRT3蛋白功能和机制的认知,加深了对干细胞表观遗传调控机制的理解,并为延缓衰老和干预衰老相关疾病提供了潜在靶标。

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