揭秘衰老细胞开启编码肿瘤调节因子的基因进行表达的分子机理

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-甲基转移酶样3(METTL3)和14(METTL14)是甲基转移酶复合体的核心亚单位,而甲基转移酶复合体能催化信使RNA N6甲基腺苷(m6A)的修饰过程;尽管目前甲基转移酶复合体m6A依赖性功能的清单不断被扩大,但METTL3和METTL14复合体的m6A依赖性功能仍然很少被科学家们所研究。近日,一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“m6A-independent genome-wide METTL3 and METTL14 redistribution drives senescence-associated secretory phenotype”的研究报告中,来自美国威斯达研究所等机构的科学家们通过研究识别出了一种细胞衰老转录控制的新型机制,细胞衰老能驱动炎性分子的释放,进而通过改变周围的微环境来影响肿瘤的发生。文章中,研究人员报告说,METTL3和METTL14蛋白或能作为转录调节子来帮助建立衰老相关的分泌表型(SASP,senescence-associated secretory phenotype)。

图片来源:https://www.nature.com/articles/s41556-021-00656-3

细胞衰老(cellular senescence)是一种生长停滞的稳定状态,即细胞停止了分裂但却仍能保持活力并产生一系列炎性和促生长分子,其统称为SASP,这些分子主要负责衰老细胞和其相邻近细胞之间的串扰,以及多种生理学过程和疾病发生过程中细胞衰老所致的效应。尽管衰老被认为至阻碍肿瘤发展的障碍,但研究人员仍然发现,SASP在肿瘤发生过程中发挥着阶段性的角色,其能其起始阶段介导恶性前病变的清除,并促进已经建立的肿瘤进行生长。

研究人员Rugang Zhang博士指出,衰老细胞往往会经历适应其表型和功能所需的基因表达的广泛变化,这篇研究报告中,我们提出了一种新型机制来促进细胞开启编码SASP分子的一系列基因的表达,同时其或能被潜在靶向作用来抑制这方面的衰老并保留其抗肿瘤的功能。

研究人员重点对METTL3和METTL14蛋白复合体进行了研究,这两种蛋白复合体以化学修饰信使RNA来调节其功能而闻名,研究者揭示了这两种蛋白在细胞衰老和基因表达调节过程中扮演着的新型作用,而且这种作用独立于METTL3和METTL14蛋白的RNA修饰功能。通过从细胞中剔除METTL3和METTL14蛋白,研究人员观察到SASP基因表达水平发生了下降。比如炎性细胞因子等,但这对于细胞周期的停滞或细胞衰老的其它标志物似乎并没有影响,这就提示,SASP的减少或许并不是整体衰老抑制所导致的间接后果。

图片来源:https://wistar.org/news

本文研究结果表明,METTL3和METTL14蛋白能促进SASP基因的表达,这与其它研究揭示了这两种蛋白质的致癌作用是一致的;此外,研究人员还进一步分析了METTL3和METTL14蛋白和DNA之间的关联,并比较了衰老细胞和对照细胞之间的差异。尽管在对照细胞中这两种蛋白一起出现在了DNA上,但在衰老细胞中,其或许拥有不同的分布模式,其中METTL3趋向于位于SASP基因簇的上游,并靠近转录起始位点,METTL14则会远离基因体,并结合称之为增强子的调节元件。

研究者表示,通过这种定位模式和彼此间的相互作用,METTL3和METTL14能将两个在非衰老细胞中距离较远的DNA序列相互拉近,并能促进启动子-增强子染色质环的形成成为可能,因此SASP基因的表达就会被开启。尽管研究人员重点对机体衰老进行研究,但他们推测,METTL3和METTL14的转录调节功能或许可能参与到了除当前研究外的多种其它生物学过程中去。

综上,METTL3和METTL14蛋白是SASP表达所必需的,然而,SASP并不受m6A mRNA修饰的调节作用;在小鼠模型中,METTL3和METTL14是衰老细胞促进肿瘤发生和免疫监督功能所必需的,而这却是由SASP所介导的。本文研究报告了METTL3和METTL14蛋白在衰老过程中转录性地促进SASP表达的m6A独立性功能。

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