长非编码RNA MIR31HG调控衰老相关的分泌表型

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哥本哈根大学研究者在NATURE COMMUNICATIONS杂志上发表了题为”The long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype“的文章。该研究表明了,MIR31HG在衰老过程中具有双重作用,这取决于它的定位,并表明lncRNA在治疗衰老相关疾病方面具有潜在的治疗靶点。

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41467-021-22746-4
细胞衰老是一种不可逆转的生长停滞状态,可由多种刺激因素引起,包括由于广泛复制、dna损伤、氧化应激或癌基因过度表达而导致的端粒缩短。此外,最近研究表明,衰老可以在分化和组织再生中发挥作用。癌基因诱导衰老(OIS)最早是由Serrano等人报道的,当时他们观察到在原代成纤维细胞中表达一种致癌形式的RAS可以诱导衰老。后来的工作表明,其他癌基因,如突变的braf,在体内和体外都促进了ois。OIS一直被认为是阻止肿瘤进展的屏障,需要肿瘤抑制基因的额外突变才能绕过衰老促进恶性肿瘤。衰老细胞表现出特征性的形态和生化特征,如增殖停止,体积增大,衰老相关的β半乳糖苷酶激活,细胞周期抑制因子的表达,以及衰老相关的异染色质灶的存在。重要的是,在几种类型的衰老中,细胞分泌白细胞介素、细胞因子和金属蛋白酶等因子,这些因子是衰老相关分泌表型(SASP)的一部分,可以影响细胞环境和邻近组织的稳态。SASP的下游效应可能是有益的,也可能是有害的,具体取决于组织环境。它已被证明通过增强自分泌衰老、诱导邻近细胞旁分泌衰老以及通过诱导组织修复和再生来防止癌症进展。
SASP还可以激活免疫系统,促进受损细胞的清除。另一方面,SASP可以促进肿瘤的形成过程,如血管生成和侵袭。在衰老过程中,过多的SASP分泌会引起慢性炎症,从而导致衰老相关的病理改变。SASP的组成随着衰老刺激和细胞类型等不同方面的不同而变化很大。确定分泌体的组成并在每种生物背景下鉴定新的调节子对于鉴定这种复杂表型的分子特征至关重要。
以前,长非编码RNA(Lncrna)TERRA已被证明是炎性外小体的一个组成部分,并在受体细胞23中调节炎性细胞因子的转录,而其他lncRNA被报道调节核因子核因子B(nf-κB,nf-κB)的激活及其下游靶基因。这些发现提出了一种假设,即在衰老过程中,lncRNAs可能在SASP诱导过程中起关键作用。一些lncRNA与衰老直接相关。作者先前已经发现LncRNA MIR31HG在BRAF介导的OIS中上调。在增殖细胞中,MIR31HG通过募集多梳复合体抑制p16/CDKN2A的表达。事实上,作者已经证明,在含有BRAF突变的黑色素瘤患者中,MIR31HG与p16/CDKN2A的表达呈负相关。在BRAF诱导下,MIR31HG上调并移位到细胞质,在那里我们现在证明它调节SASP谱系的一部分的表达。在BRAF诱导的衰老成纤维细胞中,MIR31HG基因敲除会减少SASP几种成分的表达和分泌。有趣的是,MIR31HG缺失的衰老细胞的条件培养液(CM)促进旁分泌衰老,但不能诱导癌细胞侵袭。从机制上讲,MIR31HG促进了YBX1和RSK激酶之间的相互作用,导致YBX1磷酸化,进而诱导IL1A翻译。作者研究揭示了lncRNAs在SASP调控中的作用,强调了MIR31HG通过抑制年轻细胞中CDKN2A的表达和促进衰老细胞中SASP因子的产生而在衰老过程中的双重作用。

MIR31HG基因敲除降低BRAF诱导衰老过程中SASP组分的诱导
图片来源:https://doi.org/10.1038/s41467-021-22746-4
据报道,SASP可以限制或促进肿瘤进展。分离SASP的好的和坏的一面是困难的,因为它的许多组件可能同时具有两个角色,具体取决于细胞环境。此外,许多衰老效应器的激活途径与激活SASP的途径相同。因此,在不改变衰老相关的肿瘤抑制效应的情况下,识别影响SASP的因素是衰老相关治疗的一种有前途的策略。一些报告已经描述了可以将衰老生长停滞从SASP中分离出来的因素。在这里,作者识别了一个lncRNA,当它在OIS过程中定位在细胞质中时,负责产生SASP组分的一个不同的子集。在OIS过程中,它的耗竭导致白细胞介素、趋化因子和其他阻止体外侵袭的因子的减少,而不会逆转生长停滞。有趣的是,作者之前已经描述了增殖细胞中的核MIR31HG通过招募多梳组蛋白来抑制p16INK4A表达的机制。综上所述,作者的结果表明,lncRNA mir31hg具有诱导和缓冲衰老的双重作用,这取决于细胞的定位,这突出了衰老调控和sasp的复杂性。有趣的是,据报道,MIR31HG在不同类型的癌症中表达上调。事实上,耗尽MIR31HG诱导p16表达而不激活SASP应答,并在SASP诱导过程中减少亲侵袭因子,使其成为一个有趣的治疗靶点。抑制MIR31HG和其他抗SASP疗法可能被用于减轻衰老细胞的有害影响。

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